Jueves, julio 18, 2024

Vías de infección y transmisión del COVID-19

Las vías de infección y transmisión del COVID-19 siguen siendo motivo de escrutinio entre los científicos. Sin embargo, cada día hay mayor consenso sobre el papel que juegan las gotículas virales en la transmisión del COVID-19 al difundirse por vía aéreas En la infección por el COVID-19, la saliva es fundamental en la transmisión del virus, ésta actúa como vehículo, facilitando la transmisión del virus de un individuo a otro. Liu et al, demostraron que las glándulas salivales pueden infectarse por el virus COVID-19 (SARS-CoV-2), lo que resulta en la liberación posterior de partículas virales o anticuerpos en la saliva[1]. La infección ocurre a través de las células epiteliales de la glándula salival[2].

Los resultados expuestos ´por otros investigadores corroboran el hecho de la infección por el COVID-19 en las glándulas salivales. Los resultados en sus investigaciones corroboran el hecho de la replicación del virus y de la liberación de partículas virales, así como de la presencia de anticuerpos en la saliva. Es probable que esto sea facilitado por la alta expresión del receptor ACE2 en las células epiteliales de la mucosa oral, como se ha demostrado mediante la secuenciación de ARN de células individuales[3].

El COVID-19 (SARS-CoV-2) tiene al menos tres rutas separadas para presentarse en la saliva: una es a través del tracto respiratorio superior e inferior, los cuales puede hacer llegar las gotitas infectadas a la cavidad bucal, otra es por medio de la sangre que entra a la boca a través del líquido crevicular gingival y la tercera ruta puede ser por la infección de la glándula salival per se, con la consiguiente liberación de partículas virales en la saliva a través de los conductos salivales[4]. El análisis de la saliva, en los casos de COVID-19, puede ayudar a explicar la patogénesis de la infección viral, ya que las células epiteliales de la cavidad oral presentan una amplia expresión del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

El dolor de garganta, por ejemplo, pueda deberse al contagio con el COVID-19, al infectarse las glándulas salivales por el virus. Este síntoma puede pasar totalmente desapercibido ya que, no es nada raro que, con el cambio de temperatura, la contaminación del aire o ante la presencia de cualquier agente nocivo en la boca se produzca dolor de garganta.

No debemos pensar que el periodo de incubación de un virus es uno de inactividad viral. La unión entre la proteína espiga y el receptor ACE2 desencadena una cascada de eventos que conducen a la fusión entre las membranas celulares y virales. Desde el momento en que el virus entra en contacta con la célula diana y la infecta, hay una respuesta inmunitaria. La célula recién infectada trata de destruir al virus y a su vez, secreta citocinas señalizando la infección viral. La presencia o ausencia de síntomas dependerá de la genética del huésped y de la interacción de éste con el virus.

La infectividad de un virus puede depender de la atracción que exista entre su proteína de fusión con un determinado receptor celular. En el caso del SARSCoV-2 (COVID-19), la proteína espiga (S), (proteína que le da la forma característica de coronavirus), es estructuralmente similar a la del SARS-CoV. Esta proteína es el principal determinante viral del tropismo (atracción) celular. La proteína espiga dicta la entrada a la célula a través de la unión con el receptor celular ACE-2 (Enzima Convertidora de Angiotensina-2). Esta unión iniciará la fusión y la entrada del virus a la célula, por lo tanto, a la infección[5][6].

El dominio del receptor de unión (RBM-receptor-binding domain) en la proteína S media la unión del virus a las células huésped, el cual posee una alta afinidad con el receptor celular humano, ACE-2[7].  La unión entre la proteína espiga y el receptor ACE-2 mantienen una relación de tipo “llave – cerradura”. Literalmente el receptor ACE 2 permite la entrada del virus cuando la proteína espiga se une a éste. Una vez infectada la célula comienza la multiplicación o replicación del virus. La célula infectada aporta la maquinaria celular para la replicación viral.

En una excelente revisión, Yanwei Li et. nos presentan una descripción de la regulación de la actividad de ACE2 en diversas condiciones fisiológicas y patológicas. Además, este grupo analizó la posible implicación en la susceptibilidad de la infección por SARS-CoV-2, su progresión y el pronóstico de los pacientes con COVID-19[8]. La enzima convertidora angiotensina 2, es un potente regulador negativo del sistema renina-angiotensina (RAS), el cual es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis de RAS[9].

El sistema renina-angiotensina (RAS) regula la presión arterial, la dinámica de los fluidos y el equilibrio electrolítico[10]. Además, juega un papel en la modulación del sistema inmunológico innato y es un potente regulador de la inflamación[11]. Los componentes de RAS se expresan en muchos tejidos y células, incluido el pulmón[12][13].

El sistema se activa durante la infección por neumonía bacteriana para mantener la presión arterial y montar la respuesta de defensa del huésped[14][15]. Sin embargo, la activación desenfrenada de RAS prolonga la inflamación, lo que resulta en un mayor daño pulmonar. Además, el RAS influye directamente en el sistema de cinina, (Kinin System-SK, es un sistema de proteínas sanguíneas que actúan en las inflamaciones, el control de la presión sanguínea, la coagulación y el dolor), que también se activa durante la infección pulmonar bacteriana y conduce a un aumento de la inflamación pulmonar[16][17].

En RAS, la ACE2 degrada la angiotensina (Ang) II, el cual es un potente vasoconstrictor, proinflamatorio y profibrótico, y la convierte en Ang (1-7), el cual es un agente vasodilatador, antiproliferativo y apoptótico[18]. La ACE2 está identificada como el receptor que permite el desarrollo de la insuficiencia pulmonar aguda en humanos durante la infección con el SARS-CoV[19].

De acuerdo con Yanwei Li et., los órganos que expresan un nivel más alto de ACE2 son objetivos potenciales de la infección por SARS-CoV-2. Por lo tanto, la distribución y abundancia de ACE2 en otros órganos puede estar estrechamente relacionada con los síntomas clínicos de COVID-19. La ECA2 se localiza abundantemente en el corazón, en los riñones y en los testículos. Además, se distribuye ampliamente en los pulmones, en el hígado, en el intestino y en el cerebro[20]. El pulmón es el principal órgano diana de la infección por SARS-CoV-2[21].

Se ha demostrado que la ECA2 es beneficiosa para modular la respuesta inflamatoria[22], y los estudios han demostrado que la ECA2 pulmonar se encuentra disfuncional en varias enfermedades pulmonares, incluida la neumonía viral y por aspiración, la hipertensión pulmonar, así como la lesión pulmonar inducida por lipopolisacáridos (LPS)[23][24].

Un análisis de los datos de secuenciación de ARN por célula obtenidos de 43,134 células pulmonares humanas reveló que el 0,64% de las células pulmonares expresaban ACE2 y el 83% de ACE2 se expresaba en la superficie apical de células epiteliales de tipo II (AT2)[25]. El mismo estudio reveló que las células epiteliales apicales de tipo I, las células epiteliales de las vías respiratorias, los fibroblastos, las células endoteliales y los macrófagos, también expresan ACE2, pero en niveles más bajos que AT2.

Una vez el COVID-19 infecta la célula del organismo éste se multiplica formando nuevos virones maduros[26][27][28]. Las partículas virales, recientemente formadas, salen de la célula y se diseminan por el resto del cuerpo. El virus utiliza la maquinaria celular del huésped (retículo endoplásmico y el aparato de Golgi) para producir las proteínas virales y junto con el genoma viral y, posteriormente, ensamblar las partículas virales que serán exportadas fuera de las células. Los brotes de partículas virales son vesículas que contienen viriones maduros que finalmente se fusionan con la membrana plasmática de la célula huésped para liberar el virus[29][30].

A partir de la replicación y ensamblaje de las partículas virales y, posteriormente de la liberación del virus de las células huésped, el COVID-19 se disemina por el cuerpo. Desde las diferentes puertas de entrada el COVID-19 toma varias rutas de diseminación, por ejemplo, por vía aérea hacia la mucosa nasal, la boca o hacia los pulmones. Además, el virus puede ingresar a la sangre periférica desde los pulmones, causando viremia desde donde ataca a los órganos que poseen células que expresan el receptor ACE2, como ocurre cuando los alveolos pulmonares se infectan y por sanguínea pasa al corazón, los riñones, el cerebro y al tracto gastrointestinal[31][32].

[1] Liu, L.; Wei, Q.; Alvarez, X.; Wang, H.; Du, Y.; Zhu, H.; Jiang, H.; Zhou, J.; Lam, P.; Zhang, L.; et al. Epithelial cells lining salivary gland ducts are early target cells of severe acute respiratory syndrome coronavirus

infection in the upper respiratory tracts of rhesus macaques. J. Virol. 2011, 85, 4025–4030.

[2] Ibid. Liu, L. 2001

[3] Xu, H.; Zhong, L.; Deng, J.; Peng, J.; Dan, H.; Zeng, X.; Li, T.; Chen, Q. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int. J. Oral Sci. 2020, 12, 8.

[4] Sabino-Silva R, Jardim AC, Siqueira WL. Coronavirus COVID-19 impacts to dentistry and potential salivary diagnosis. Clin Oral Invest 2020:1–3.

[5] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Muller MA, Drosten C, Pohlmann S (2020) SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181:271–280

[6] Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, Graham BS, McLellan JS (2020) Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 367:1260–1263

[7] Jun Lan1, Jiwan Ge1, Jinfang Yu1, Sisi Shan2, Huan Zhou, Shilong Fan1, Qi Zhang, Xuanling Shi, Qisheng Wang, Linqi Zhang, & Xinquan Wang, 2020, Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor, Nature, Vol 581, p 215-220, https//doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5

[8] Yanwei Li, Wei Zhoua, Li Yanga, Ran Youa, 2020, Physiological and pathological regulation of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor Pharmacological Research 157 (2020) 104833, journal homepage: www.elsevier.com/locate/yphrs, https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104833

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[11] Mowry, F. E., and V. C. Biancardi. 2019. Neuroinflammation in hypertension: the renin-angiotensin system versus pro-resolution pathways. Pharmacol. Res.144: 279–291.

[12] Rivière, G., A. Michaud, C. Breton, G. VanCamp, C. Laborie, M. Enache, J. Lesage, S. Deloof, P. Corvol, and D. Vieau. 2005. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and ACE activities display tissue-specific sensitivity to undernutrition-programmed hypertension in the adult rat. Hypertension 46:1169–1174.

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[19] W. Li, M.J. Moore, N. Vasilieva, J. Sui, S.K. Wong, M.A. Berne, M. Somasundaran, J.L. Sullivan, K. Luzuriaga, T.C. Greenough, H. Choe, M. Farzan, Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus, Nature 426 (2003) 450–454, https://doi.org/10.1038/nature02145.

[20] Ibid K Kuba 2010

[21] W.J. Guan, Z.Y. Ni, Y. Hu, W.H. Liang, C.Q. Ou, J.X. He, L. Liu, H. Shan, C.L. Lei, D.S.C. Hui, B. Du, L.J. Li, G. Zeng, K.Y. Yuen, R.C. Chen, C.L. Tang, T. Wang, P.Y. Chen, J. Xiang, S.Y. Li, J.L. Wang, Z.J. Liang, Y.X. Peng, L. Wei, Y. Liu, Y.H. Hu, P. Peng, J.M. Wang, J.Y. Liu, Z. Chen, G. Li, Z.J. Zheng, S.Q. Qiu, J. Luo, C.J. Ye, S.Y. Zhu, N.S. Zhong, 2020, Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China, N. Engl. J. Med. (2020), https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032.

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[24] Liu, Q., J. Du, X. Yu, J. Xu, F. Huang, X. Li, C. Zhang, X. Li, J. Chang, D. Shang, et al. 2017. miRNA-200c-3p is crucial in acute respiratory distress syndrome. Cell Discov. 3: 17021.

[25] Y. Zhao, Z. Zhao, Y. Wang, Y. Zhou, Y. Ma, W. Zuo, Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov, bioRxiv (2020), https://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985.

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