Jueves, julio 18, 2024

El interferón Tipo I, tratamiento preventivo y en etapa temprana de la infección por COVID-19

El interferón tipo I (INF Tipo I) ha demostrado ser un potente antiviral, lo cual el uso de esta citocina promete ser un medicamento efectivo en la prevención de la infección con COVID-19 y en el tratamiento temprano. La desregulación del sistema inmunitario innato del interferón causado por la infección del COVID-19 represente un determinante clave de la patogénesis de esta enfermedad. Este evento inmunitario, no visible durante el periodo de incubación, destaca su potencial de intervención terapéutica. La administración profiláctica de IFN Tipo I, que provoca un estado antivírico preexistente en las células diana, puede bloquear la infección viral en una etapa muy temprana.

La investigación clínica número NCT04320238, demostró que las gotas nasales de IFNα diarias junto con el equipo de protección personal (EPP) estándar protegen a los trabajadores de la salud en riesgo de COVID-19 durante 28 días sin efectos adversos notables. El uso del IFN Tipo I en la infección por COVID-19 está recomendado en su fase temprana. La evidencia experimental indica que el tratamiento temprano con IFN Tipo I, antes de que se alcance el pico de replicación viral, puede proteger contra el resultado letal de la infección, mientras que la administración tardía de IFN Tipo I impide la eliminación del virus y agrava la inmunopatología[i].

La muerte por COVID-19 ocurre cuando el virus se adhiere a células de distintos órganos del cuerpo creando una enfermedad sistémica. El virus ataca al organismo de dos formas diferentes. Al entrar al cuerpo humano el virus se adhieren al receptor ECA tipo 2 lo que, en la mayoría de las veces, disfuncionaliza la célula invadida. La segunda ocurre cuando el cuerpo trata de eliminar al virus, como agente extraño que es, y se desarrolla una tormenta de citocinas y quimiocinas que termina destruyendo al huésped.

No todas las personas expuestas al COVID-19 se infectan y, no todas las personas infectadas desarrollan síntomas severos[ii]. Este fenómeno habla de la eficiencia del virus para infectar y multiplicarse. El COVID-19, comparado con otros virus, es poco eficiente. La propagación de este virus es más eficiente que el virus de la influenza, pero menos eficiente que el virus del sarampión, el cual es altamente contagioso. Las personas infectadas con COVID-19 que desarrollan síntomas severos presentan una respuesta inflamatoria sistémica que puede conducir a una lesión pulmonar y disfunción orgánica multisistémica.

El COVID-19 se transmite a través de gotitas respiratorias que se originan cuando una persona infectada habla, tose, canta o estornuda. El contacto con las gotitas respiratorias tiene lugar cuando las personas se encuentran una cercana a la otra (a una distancia entre un 1.5 m. y aproximadamente hasta 2 m). Las gotitas que contienen el virus pueden entrar en un individuo no infectada por los ojos, la nariz o la boca.

La OMS, al igual que estos investigadores, reconoció que el COPVID-19 se puede transmitir por vía aérea. Esto puede ocurrir cuando los núcleos gotículares que contienen el virus alcanzan los ojos, la nariz o la boca de un individuo, aunque se encuentre a más de 2 metros de distancia. El riesgo ocurre por exposición de las mucosas nasofaríngeo o la conjuntiva ocular a las gotitas respiratorias o a los núcleos gotículares que contienen el virus. Los núcleos gotículares, tienen un diámetro inferior a 5 µm y pueden permanecer en el aire durante periodos prolongados[iii][iv][v] https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/7/20-0764_article.

El período de incubación estimado para COVID-19 es de hasta 14 días, con un período de incubación medio de 4 a 5 días[vi][vii][viii]. La interacción entre el huésped (individuo) y el agente causal (COVID-19), son variables. Por ejemplo, la infectividad del virus puede estar determinada por el número de partículas virales que interactúan con el huésped. Hay estudios que señalan que durante la fase pre-sintomática la persona infectada posee el más alto nivel de carga viral y, en un 44% de los casos la transmisión ocurre antes de los síntomas[ix].

La infectividad del COVID-19 dependerá de la afinidad que pueda tener el dominio del receptor de unión (RBM-receptor-binding domain) de la proteína espiga con el receptor celular humano, en este caso la ACE-2 (Enzima Convertidora de Angiotensina-2). La unión entre la proteína espiga (proteína que le da la forma característica de coronavirus) y el receptor hACE-2 es lo que se denomina “llave – cerradura”. Literalmente el receptor ACE abre la puerta de entrada al virus permitiendo que éste infecte a las células que poseen el receptor. Una vez infectada la célula comienza la multiplicación o replicación del virus en el interior de la célula.

No debemos pensar que el periodo de incubación es uno de inactividad viral. Desde el momento en que virus entra en contacta con la célula diana y entra en ella, hay una respuesta inmunitaria. La célula recién infectada trata de destruir al virus y a su vez, secreta citocinas señalizando la infección viral. La presencia o ausencia de síntomas dependerá de la genética del huésped la interacción de éste con el virus. Es de extrema importancia comprender cómo y dónde se replica el virus para sí elaborar nuestra estrategia de prevención y atención médica.

Liu et al, demostraron que las glándulas salivales pueden infectarse por el virus COVID-19 (SARS-CoV-2), lo que resulta en la liberación posterior de partículas virales o anticuerpos en la saliva[x]. La infección ocurre a través de las células epiteliales de la glándula salival[xi]. Otros investigadores han corroboraron el hecho de la infección por el COVID-19 en las glándulas salivales, con el mismo resultado: producción y liberación de partículas virales, así como de la presencia de anticuerpos en la saliva. Es probable que esto sea facilitado por la alta expresión del receptor ACE 2 (receptor SARS-CoV-2) en las células epiteliales de la mucosa oral, como se ha demostrado mediante la secuenciación de ARN de células individuales[xii].

El COVID-19 (SARS-CoV-2) tiene al menos tres rutas separadas para presentarse en la saliva: una es a través del tracto respiratorio superior e inferior, los cuales puede hacer llegar las gotitas infectadas a la cavidad bucal; el COVID-19 en la sangre puede entrar en la boca a través del líquido crevicular gingival; otra ruta es por la infección de la glándula salival per se, con la consiguiente liberación de partículas virales en la saliva a través de los conductos salivales[xiii]. El análisis de la saliva, en los casos de COVID-19, puede ayudar a explicar la patogénesis de la infección viral, ya que las células epiteliales de la cavidad oral presentan una amplia expresión del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).

El dolor de garganta, por ejemplo, pueda deberse al contagio con el COVID-19, al infectarse las glándulas salivales por el virus. Este síntoma puede pasar totalmente desapercibido ya que, no es nada raro que, con el cambio de temperatura, la contaminación del aire o ante la presencia de cualquier agente nocivo en la boca se produzca dolor de garganta.

Una vez el COVID-19 infecta la célula del organismo éste se multiplica formando nuevos virones maduros[xiv][xv][xvi]. Las partículas virales, recientemente formadas, salen de la célula y se diseminan por el resto del cuerpo. El virus utiliza la maquinaria celular del huésped (retículo endoplásmico y el aparato de Golgi) para producir las proteínas virales y junto con el genoma viral ensamblar las partículas virales. Los brotes de partículas virales son vesículas que contienen viriones maduros que finalmente se fusionan con la membrana plasmática de la célula huésped para liberar el virus[xvii][xviii].

A partir de la replicación y ensamblaje de las partículas virales y posteriormente, de la liberación del virus de las células huésped, el COVID-19 se disemina por el cuerpo. Desde las diferentes puertas de entrada el COVID-19 toma diferentes rutas de diseminación, por ejemplo, por vía aérea hacia la mucosa nasal o hacia los pulmones. Además, el virus puede ingresar a la sangre periférica desde los pulmones, causando viremia desde donde ataca a los órganos que poseen células que expresan el receptor ACE2, como ocurre con los alvéolos pulmonares, el corazón, el riñón, el sistema nervioso y el tracto gastrointestinal[xix][xx].

La respuesta inmunitaria innata posee dos mecanismos fundamentales frente a los virus: la primera es la inhibición de la replicación viral a través de la producción de interferón tipo I (IFN de tipo I) por las células infectadas; el segundo se produce a través de las células citocidas (células asesinas, NK, en inglés, natural killer), las cuales lisan o destruyen a aquellas células que se identifiquen como infectadas por un virus[xxi]. En las etapas temprana de una infección viral, las NK se expanden y son activadas por las citocinas de la inmunidad innata, como IL-15, IFN tipo I e IL-12[xxii].

El interferón (IFN), es una citocina que representa en realidad una familia numerosa de interferones producidos por diversas células y con funciones pleiotrópicas (que afecta a más de una característica), entre las que destacan su propiedad antiviral, sus funciones inmunorreguladoras sobre las células encargadas de la respuesta inmune, su capacidad antiproliferativa (in vivo) y su potencial antiinflamatorio[xxiii][xxiv].

El interferón (IFN) como respuesta constituye la principal primera línea de defensa contra los virus. El IFN median varios efectos biológicos. Entre estos se encuentran: la modulación de las respuestas de los linfocitos T y B promoviendo la proliferación de las células T de memoria, estimulando la diferenciación de las células Th1, induciendo la secreción de IFN- lambda γ de las células T y promoviendo el cambio de isotipo en las células B y la diferenciación en células plasmáticas[xxv]. El IFN-α y el IFN-β regulan positivamente las principales proteínas del Complejo de Histocompatibilidad Clase I[xxvi].

Además, el IFN activan los macrófagos, desencadenan y mejoran la citotoxicidad de las células asesinas naturales y regulan la maduración y la diferenciación terminal de las células dendríticas[xxvii]. Los IFN inhiben la infección viral evitando la entrada del virus en las células diana y bloqueando las diferentes etapas del ciclo de replicación viral para diferentes virus[xxviii].

Los interferones forman parte de la familia de las citocinas (cito=célula, kine=cinético) o interleucinas (interleucinas=proteínas de comunicación entre los leucocitos), las cuales son un grupo numeroso (aproximadamente 70 a 100) y heterogéneo de glicoproteínas (dímeros o heterodímeros), usualmente de 5 a 50 kDa (kilo Dalton), conformadas en promedio por aproximadamente 150 aminoácidos, muy activas a concentraciones bajas, y relacionadas íntimamente con el envío de señales indispensables en el proceso de comunicación intercelular de diversas células, particularmente las encargadas de la respuesta inmune[xxix].

Aunque generalmente los interferones se agrupan en tres tipos: el Tipo I (IFN-α / β, alfa/beta), Tipo II (IFN- lambda γ) y Tipo III (IFN- gamma λ) existe una gran variedad de ellos. En el interferón Tipo I se pueden identificar cinco clases de ellos (IFN- beta β, IFN- épsilon ε, IFN- kappa κ, IFN- omega ω y, en el Tipo INF – alfa α, se encuentran 12 subtipos. Si bien es probable que los tres tipos de interferón estén involucrados en la protección contra la infección por CoV, el IFN tipo I (IFN-I) y el Tipo III (IFN-λ) son los más estudiados en esta área[xxx]. Algunos estudios señalan que el IFN-β1b y el IFN-β1a son los subtipos más potentes para la inhibición del SARS-CoV y probablemente, aún más para el SARS-CoV-2[xxxi][xxxii].

Las células del sistema inmunitario innato usan lo que se denomina, receptores de reconocimiento de patrones (PRR), para identificar las estructuras moleculares producidas por los patógenos microbianos. Los PRR son sensores del huésped codificados en la línea germinal, que detectan moléculas típicas de los patógenos[xxxiii]. Estos receptores, son proteínas expresadas, principalmente, por células del sistema inmunitario innato, como las células dendríticas, macrófagos, monocitos, neutrófilos y células epiteliales[xxxiv].

Los PRR les sirven a las células del sistema inmunitario innato para identificar dos clases de moléculas: las moléculas que comparten patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y las moléculas que presentan patrones moleculares asociados al daño (DAMP).  Estas moléculas están asociadas con componentes de las células del huésped que se liberan durante el daño celular o la muerte. Además, este conjunto de receptores le permite identificar una amplia variedad de células dañadas, ya sea por quemaduras, radiación, virus, bacterias, parásitos y muchos otros agentes, distinguiéndolas de las células y tejidos sanos del organismo[xxxv]. ​​

El reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos extracelulares o endosomales (PAMP) está mediado por proteínas transmembranosas conocidas como receptores tipo Toll (TLR). Los TLR comparten un patrón estructural típico, estos presentan repeticiones ricas en leucina (LRR), que les dan su apariencia específica y también son responsables de la funcionalidad de los TLR. Hasta la fecha, se han descrito diez miembros funcionales de la familia TLR en humanos[xxxvi].

Los PAMP virales son a menudo firmas moleculares distintas que no se encuentran en las células huésped, como estructuras únicas de ácido nucleico del genoma viral o intermedios de replicación viral[xxxvii]. El reconocimiento del ARN viral ocurre principalmente en el compartimiento endosómico o citosólico por dos clases diferentes de PRR: receptores tipo Toll (TLR) y receptores tipo RIG-I (RLR), respectivamente.

Mientras que la mayoría de las células huésped están equipadas con los RLR citosólicos, los TLR endosomales se expresan principalmente en células inmunitarias innatas[xxxviii]. Por lo que, la respuesta inmunitaria del huésped se inicia cuando los productos virales son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones de la célula huésped, incluidos los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo RIG-I (RLR)[xxxix][xl].

Esta respuesta, finalmente, da como resultado la producción de IFN-I y otras citocinas, que juntas son esenciales para una respuesta antiviral efectiva[xli]. El IFN-I, posteriormente, desencadena su propia cascada de señalización a través de su receptor y lo hace de manera autocrina o paracrina. Para establecer una replicación productiva, los virus han desarrollado diferentes mecanismos para escapar de esta respuesta antiviral. Esta evasión viral va dirigidos a diferentes partes de la maquinaria de la respuesta de IFN-I[xlii].

De acuerdo con Park A. y Iwasaki1 A., los IFN de tipo I y de tipo III inducen cientos de efectores antivirales, o genes estimulados por interferón, ISG (interferon-stimulated genes), para alcanzar un estado intrínseco celular de resistencia viral. A pesar de la poderosa estrategia antiviral del huésped, los coronavirus siguen siendo altamente patógenos, al menos en parte debido a los diversos mecanismos virales para evadir y suprimir la respuesta al IFN[xliii]. Los autores señalan que los coronavirus pueden interferir con cualquiera de los siguientes procesos en la inmunidad antiviral innata: (1) detección innata, (2) producción de IFN, (3) señalización de IFN y (4) función efectora de ISG.

A través de diversos mecanismos los coronavirus codifican proteínas virales para evadir el reconocimiento de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) innatos. Park A. y Iwasaki1 A, señalan cuatro mecanismos que los coronavirus utilizan para evadir la respuesta inmunitaria. Una de las vías es la impedir ser identificados dentro de la célula huésped.

Tanto el SARS-CoV como otros coronavirus se replican dentro de una vesícula de doble membrana que impide la activación de los receptores tipo RIG-I (RLR)[xliv]. El virus produce proteínas no estructurales (NSP) que simulan la parte inicial de su ARN (cap), la cuales sirve para no ser identificada y destruida, de tal forma que los RLR no pueden identificar al virus. La NSP16 del SARS-CoV-2 comparte 92 por ciento de sus aminoácidos con SARS-CoV, lo que sugiere que el COVID-2 utiliza la misma estrategia para evadir la respuesta inmunitaria[xlv].

En segundo lugar, los HCoV inhiben la producción de IFN-I e IFN-III. La proteína de membrana (M) del SARS-CoV interactúa directamente con los sensores innatos y con las moléculas de señalización para secuestrarlos en compartimentos citoplásmicos asociados a la membrana[xlvi][xlvii].

Otro mecanismo importante es el bloqueo de los receptores de membrana; IFNAR y IFNLR. El receptor de membrana de interferón-α / β (IFNAR) es prácticamente ubicuo, el cual se une a citocinas de interferón de tipo I (IFN) endógenas. Esto activa un poderoso programa de defensa antiviral de cientos de genes estimulados por interferón (ISG), que tienen la capacidad de interferir con cada paso de la replicación viral[xlviii]. Los IFN de tipo I señalizan a través de un receptor heterodimérico compartido, IFNAR (IFNAR1 e IFNAR2) y los IFN de tipo III se unen al IFNLR, un receptor heterodimérico único.

Las proteínas virales del HCoV bloquean el IFNAR y la señalización del IFNLR. El SARS-CoV nsp1 inhibe la fosforilación de STAT1 (transductor de señal y activador de transcripción 1), el factor de transcripción de los ISG[xlix]. Las proteínas accesorias del SARS-CoV ORF3b (potente antagonista de interferón) y 6 bloquean la transcripción de los ISG[l]. Específicamente, ORF6 inhibe la translocación de STAT1 al núcleo[li]. Por último, los HCoV pueden suprimir directamente las funciones efectoras de los ISG.

Una de las funciones primordiales del sistema inmunitarios innato es activar un puente entre él y el sistema inmunitario adaptativo[lii]. Los IFN son imprescindibles para regular la activación y las funciones de varias poblaciones de células inmunitarias. La producción alterada de IFN durante el COVID-19 severo puede conducir a un desequilibrio en las funciones proinflamatorias versus pro-reparadoras en los diversos órganos afectados por el virus.

El desarrollo de la infección COVID-19 severa se asocia con respuestas de células T deterioradas que se manifiestan como linfopenia y agotamiento funcional de las células T CD4 y T CD8[liii]. Las respuestas disfuncionales de las células T pueden resultar de una producción deficiente de IFN, ya que los IFN promueven la supervivencia y las funciones efectoras de las células T. Si bien la producción temprana de IFN es crucial para una respuesta eficaz de las células T, una respuesta retardada de IFN puede: (1) inhibir la proliferación de células T o la salida de las células T de los órganos linfoides, (2) puede causar agotamiento funcional y muerte celular de las células T[liv]. De ahí la importancia de conocer el momento y las condiciones para la utilización del tratamiento con interferón.

La lesión pulmonar asociada con el síndrome de liberación de citocinas (CRS – cytokine reléase síndrome) en pacientes con COVID-19 severo indican una posible falla para activar los mecanismos inmunosupresores de manera oportuna. De hecho, se ha demostrado que los recuentos de células T reguladoras (Treg) en pacientes con COVID-19 se correlacionan inversamente con la gravedad de la enfermedad[lv].

La evidencia experimental y clínica nos sugiere que el IFN-I podría ser un tratamiento seguro y eficaz contra el SARS-CoV-2. Las investigaciones clínicas, llevadas a cabo en China, demostraron que el uso de los aerosoles de IFNα2b pueden reducir la tasa de infección del SARS-CoV-2[lvi]. Estos estudios abren la puerta para el tratamiento profiláctico contra el SARS-CoV-2. Además, estudios in vitro confirman la eficacia del pretratamiento con interferón contra el virus[lvii].

Por otra parte, las investigaciones sobre MERS-CoV (Middle East Respiratory Síndrome-Coranovirus) y el SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome –Coronavirus) indican que el IFNβ debería ser el subtipo de interferón más relevante y que el IFN-I debería administrarse lo antes posible para maximizar la terapia antiviral y evitar eventos adversos[lviii].

Sin embargo, el tratamiento con IFN-I debe limitarse a las fases tempranas de la infección[lix]. Tomando en consideración los datos clínicos que muestran que los biomarcadores inflamatorios están asociados con una mayor mortalidad[lx], estos nos sirven como guía en el tratamiento contra el COVID-19. La relevancia del tiempo preciso para utilizar el interferón es tal que, en las fases tardías, incluso es posible que se utilicen fármacos anti -interferón para mitigar la patología[lxi].

 

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