Jueves, julio 18, 2024

El interferón, un arma innata contra el ataque de los virus

El interferón es un arma innata contra el ataque de los virus. Al hablar de lesiones y patógenos, el sistema inmunitario innato es la primera defensa con la que cuenta el organismo para reparar las lesiones e impedir que agentes extraños como lo serían bacterias, hongos, virus o toxinas puedan dañar al cuerpo. En el caso de los virus, el sistema interferón (IFN) constituye la principal y primera línea de defensa contra los virus.

La respuesta inmunitaria innata posee dos mecanismos fundamentales frente a los virus: la primera es la inhibición de la replicación viral a través de la producción de interferón tipo I (IFN de tipo I) por las células infectadas y el segundo se produce a través de las células citocidas (células asesinas, NK, en inglés, natural killer), las cuales lisan o destruyen a aquellas células que se identifiquen como infectadas por un virus[1].

El término interferón representa en realidad una familia numerosa de interferones (citocinas) producidos por diversas células. Además, los interferones poseen funciones pleiotrópicas (que afecta a más de una característica), entre las que destacan su propiedad antiviral, sus funciones inmunorreguladoras sobre las células encargadas de la respuesta inmune, su capacidad antiproliferativa (in vivo) y su potencial antiinflamatorio[2][3].

Una de las funciones primordiales del sistema inmunitarios innato es activar un puente entre él y el sistema inmunitario adaptativo[4]. La Inmunidad adaptativa (también llamada específica o adquirida) se produce tras la exposición a agentes infecciosos. Los componentes principales de esta reacción inmunitaria son los linfocitos y sus productos. La respuesta inmunitaria adaptativa, se caracteriza por la inmunidad humoral (producción de anticuerpos) y la inmunidad celular.

Los IFNes son imprescindibles para regular la activación de este puente y las funciones de varias poblaciones de células inmunitarias. Cualquier alteración del sistema de interferón puede conducir a un desequilibrio en las funciones proinflamatorias versus pro-reparadoras en los diversos órganos afectados por el virus.

Los interferones forman parte de la familia de las citocinas (cito -célula, kine -cinético) o interleucinas (interleucinas -proteínas de comunicación entre los leucocitos), las cuales son un grupo numeroso (aproximadamente 70 a 100) y heterogéneo de glicoproteínas (dímeros o heterodímeros), usualmente de 5 a 50 kDa (kilo Dalton), conformadas en promedio por aproximadamente 150 aminoácidos, muy activas a concentraciones bajas, y relacionadas íntimamente con el envío de señales indispensables en el proceso de comunicación intercelular de diversas células, particularmente las encargadas de la respuesta inmune[5].

Aunque generalmente los interferones se agrupan en tres tipos: el Tipo I (IFN-α / β, alfa/beta), Tipo II (IFN- gamma γ) y Tipo III (IFN- lambda λ) existe una gran variedad de ellos. En el interferón Tipo I se pueden identificar cinco clases: (IFN- beta β, IFN- épsilon ε, IFN- kappa κ, IFN- omega ω y, en el INF–alfa α, se encuentran 12 subtipos. En los seres humanos, el IFN de tipo I incluye 13 genes de IFN-α y pose genes únicos para IFN-β, IFN-ε, IFN-κ e IFN-ω. Los 17 IFN de tipo I se unen y señalizan a través de un complejo de receptor heterodimérico compartido compuesto por una sola cadena de IFNAR1 e IFNAR2, y estos están presentes en casi todas las células nucleadas[6][7][8].

Si bien es probable que los tres tipos de interferón estén involucrados en la protección contra la infección por CoV (Coronavirus), el IFN tipo I (IFN-I) y el Tipo III (IFN-λ) son los más estudiados en esta área[9]. Algunos estudios señalan que el IFN-β1b y el IFN-β1a son los subtipos más potentes para la inhibición del SARS-CoV y probablemente, aún más para el SARS-CoV-2[10][11].

Los primeros indicios de identificar agentes antivirales datan de 1935 con Magrasi y Hoskins[12]. Dos décadas después, Alick Isaacs, Jean Lindenmann y Robin Valentine identificador una sustancia con actividad antiviral que la célula huésped producía después de haber sido infectada por un virus. posterior a la invasión del huésped por dichos agentes, a la que se le denominó virus interference[13]. Esta sustancia, la cual interfiere en los procesos virales, posteriormente fue llamada Interferón por los propios descubridores.

En un excelente artículo, Dolores Ramos-Belloa y Francisco Ramos-Niembrob, “Interferón: 50 años después (1957-2007)”, nos inician en el análisis de un agente antiviral que en su momento fue considerado como la penicilina antiviral. Los interferones se convirtieron en la primera sustancia bioterapéutica producida por tecnología recombinante y, a su vez marcó la transición hacia una nueva era en la medicina: la medicina genómica[14].

En el momento en que un virus infecta cualquier célula humana ésta responde produciendo citocinas de Interferón Tipo I. El efecto inmediato del IFN es el de interferir la replicación viral en la célula infectada y señalizar a las células vecinas no infectadas para que preparen las defensas contra una infección viral. Un efecto posterior del INF Tipo I es el de alertar al sistema inmunitario sobre la infección que se está llevando a cabo, así como el de hacer más vulnerables a las célela infectada para se destruidas por linfocitos asesinos.

En las etapas temprana de una infección viral, las células asesinas (NK) se expanden y son activadas por las citocinas de la inmunidad innata, como IL-15, IFN tipo I e IL-12[15]. Además, este reconocimiento innato desencadena una cascada de señalización que conduce a la inducción de citocinas proinflamatorias mediada por NF-kB (factor nuclear kappa) y por los factores reguladores de interferón IRF3 e IRF7.

El IFN media varios efectos biológicos. Entre estos se encuentran: la modulación de las respuestas de los linfocitos T y B (pertenecientes al sistema inmunitario adaptativo) promoviendo la proliferación de las células T de memoria, estimula la diferenciación de las células Th1, induce la secreción de IFN Tipo II (gamma-γ) de las células T y promueve el cambio de isotipo en las células B, así como la diferenciación en células plasmáticas[16]. El IFN-α y el IFN-β regulan positivamente las principales proteínas del Complejo de Histocompatibilidad Clase I[17].

Además, el IFN activa los macrófagos, desencadena y mejora la citotoxicidad de las células asesinas naturales, Natural killers, además, regula la maduración y la diferenciación terminal de las células dendríticas[18]. Los IFNes inhiben la infección viral evitando la entrada del virus en las células diana y bloqueando las diferentes etapas del ciclo de replicación viral para diferentes virus[19]. Los efectos antivirales ejercidos a nivel celular reducen la síntesis macromolecular viral y, por lo tanto, el rendimiento del virus.

En el contexto de las infecciones virales, los interferones alfa y beta (IFN-α/β) se inducen a niveles elevados y ayudan a mediar y a regular las respuestas inmunitarias más eficaces contra esta clase de agentes. Tanto el (IFN-α/β) (alfa/beta) como el IFN-γ (gamma) modulan una serie de funciones inmunorreguladoras que involucran interacciones entre células, por ejemplo, las de las células NK[20] y las células Th[21][22], así como con las células infectadas por virus. Durante este proceso, los linfocitos T citotóxicos juegan un papel especialmente importante en la respuesta del huésped a las infecciones virales.

El desarrollo protector de la inmunidad adaptativa a las infecciones virales incluye una destacada expansión y activación de las células T CD8, y el IFN-α/β puede mediar funciones con el potencial de promover las respuestas de estas células. La respuesta combinada de os interferones y las células del sistema adaptativo caracterizan la regulación de mecanismos de defensa prominentes para combatir las infecciones virales[23].

La activación de la defensa inmunitaria innata ocurre cuando se reconocen agentes patógenos o tóxicos en el organismo. Los microbios contienen características moleculares conservadas como flagelos, peptidoglicanos (PGN), lipopolisacáridos (LPS) y estructuras de ácido nucleico que no se encuentran o no están secuestradas en huéspedes eucariotas. Estas características moleculares, o “patrones”, por lo tanto, sirven como dianas para las proteínas del huésped conocidas como receptores de reconocimiento de patrones (PRR), proporcionando a las células un medio para distinguir lo “propio” de lo “no propio”[24].

Las células del sistema inmunitario innato usan los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), para identificar las estructuras moleculares producidas, por los patógenos, en este caso, los virus. Los PRR son sensores del huésped codificados en la línea germinal, que detectan moléculas típicas de los agentes patogénicos[25]. Estos receptores, son proteínas expresadas, principalmente, por células del sistema inmunitario innato, como lo serían las células dendríticas, macrófagos, monocitos, neutrófilos y células epiteliales[26].

Los PRR les sirven a las células del sistema inmunitario innato para identificar dos clases de moléculas: las moléculas que comparten patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y las moléculas que presentan patrones moleculares asociados al daño (DAMP).  Estas moléculas están asociadas con componentes de las células del huésped, las cuales se liberan durante el daño celular o la muerte de ellas. Los daños celulares pueden ocurrir por quemaduras, radiación, virus, bacterias, parásitos y por muchos otros agentes tóxicos. Los DAMP le permite al sistema inmunitario distinguir las células y tejidos sanos del organismo de los dañados[27]. ​​

Existe una gran variedad de PRR con la capacidad de reconocer una amplia gama de PAMP de origen fúngico, bacteriano y viral[28][29][30]. Al reconocer características distintivas exclusivas de agentes infecciosos particulares, los PRR pueden proporcionar a las células un medio no solo para reconocer un agente patógeno sino también para distinguirlo.

El reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos extracelulares o endosomales (PAMP) está mediado por proteínas transmembranosas conocidas como receptores tipo Toll (TLR). Los TLR comparten un patrón estructural típico, estos presentan repeticiones ricas en leucina (LRR), que les dan su apariencia específica y también son responsables de la funcionalidad de los TLR. Hasta la fecha, se han descrito diez miembros funcionales de la familia TLR en humanos[31].

Los PAMP, en el caso de los virus, son a menudo firmas moleculares distintivas que no se encuentran en las células huésped, como lo son las estructuras únicas de ácido nucleico del genoma viral o intermedios de replicación viral[32]. En la mayoría de los casos, los ligandos de los receptores inductores de IFN de tipo I son ácidos nucleicos virales como el ARN monocatenario (ss), bicatenario (ds) DNA o dsRNA, o sus análogos sintéticos[33][34]. El reconocimiento del ARN viral ocurre principalmente en el compartimiento endosómico o citosólico por dos clases diferentes de PRR: receptores tipo Toll (TLR) y receptores tipo RIG-I (RLR- retinoic acid inducible gene I), respectivamente.

Mientras que la mayoría de las células huésped están equipadas con los RLR citosólicos, los TLR endosomales se expresan, principalmente, en células inmunitarias innatas[35]. Por lo que, la respuesta inmunitaria del huésped se inicia cuando los productos virales son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones de la célula huésped, incluidos los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo RIG-I (RLR)[36][37].

Esta respuesta, finalmente, da como resultado la producción de IFN-I y otras citocinas, que juntas son esenciales para una respuesta antiviral efectiva[38]. El IFN-I, posteriormente, desencadena su propia cascada de señalización a través de su receptor y lo hace de manera autocrina o paracrina.

Casi todas las células son capaces de detectar PAMP intracelulares y producir IFN-β después de la activación de (receptor) IRF3 y NF-κB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas), mientras que los subtipos de IFN-α son producidos principalmente por leucocitos[39]. El IFN-β y los subtipos de IFN-α son controlados transcripcionalmente por la activación de IRF5 e IRF7 después de la señalización iniciada a través de receptores tipo Toll (TLR)[40][41].

Los IFN de tipo I señalizan a través de un receptor heterodimérico compartido, IFNAR (IFNAR1 e IFNAR2) y el IFN de tipo III se unen al IFNLR, un receptor heterodimérico único. En los seres humanos, el IFN-Lambda λ incluye cuatro miembros (IFNL1 a -4), todos los cuales se unen e inducen la señalización a través del receptor de IFN-Lambda λ heterodimérico (IFNLR)[42], que se limita principalmente a las células epiteliales, las células dendríticas y a los neutrófilos[43][44]. La señalización a través del IFNLR desencadena una vía de señalización intracelular que, a su vez induce la expresión de un grupo de genes estimulados por IFN (ISG)[45]. La señalización de IFNLR también induce la expresión del supresor de tumores p53, que limita la replicación viral al mejorar la señalización de IFN y provocar la detención del ciclo celular de las células infectadas[46][47].

Como hemos mencionado, los interferones (IFN) son clave para la defensa antiviral del huésped. El IFN-alfa α e IFN-beta β (IFN- α/β) y el IFN-λ, estos se inducen tras el reconocimiento viral y desencadenan la transcripción de genes estimulados por IFN con funciones antivirales en células infectadas y periféricas. Sin embargo, debido a la expresión generalizada del receptor de IFN de tipo I (IFNAR) en las células inmunitarias, las respuestas de IFN- α/β pueden provocar inmunopatología durante las infecciones virales, incluido el virus de la influenza y el síndrome respiratorio agudo severo: coronavirus 1 (SARS-CoV-1) [48][49].

El receptor IFNLR se expresa principalmente en la barrera epitelial y, por lo tanto, las respuestas del IFN-λ a menudo se caracterizan por su capacidad para conferir protección antiviral localizada en el sitio de infección sin generar respuestas proinflamatorias perjudiciales como las asociadas con IFN- α/β. No olvidemos que, además de la actividad antiviral y proinflamatoria, los IFN ejercen funciones antiproliferativas y proapoptóticas[50].

En la revisión presentada por Akinori Takaoka y Hideyuki Yanai[51], resaltan el efecto potenciador de la función reguladora constitutiva del IFN-α/β sobre la capacidad de respuesta celular en el sistema de defensa del huésped. Como hemos mencionado, los interferones (IFNs), además de reproducirse masivamente tras la infección viral provocan efectos multifacéticos en la defensa innata del huésped. Sin embargo, existe evidencia de una expresión constitutiva del IFN-α/β, es decir, que se expresa permanentemente independientemente de las condiciones ambientales, aunque ocurren en niveles muy bajos, esta sucede en ausencia de virus u otros inductores de IFN[52][53][54][55].

Se ha proporcionado evidencia de que esta señalización débil del IFN-α/β producido constitutivamente es fundamental para provocar respuestas fuertes de las células al IFN-γ y de la interleucina-6[56][57]. Diferentes estudios han demostrado la existencia de un sistema de retroalimentación positiva para la inducción de IFN Tipo I, así como para la señalización constitutiva de IFN-α/β. Esta señalización, aunque débil, contribuye al mecanismo subyacente a la amplificación de la inducción de IFN tipo I ante una infección viral.

De acuerdo con los autores, antes de la invasión viral, la señalización constitutiva y débil de IFN-α / β hace que las células mantengan una especie de “calentamiento de motores” (revving up) para la producción robusta y eficiente de IFN-α/β tras la infección viral[58][59]. Por lo que, una señal débil por el IFN-α/β, producido constitutivamente, hace que las células estén “listas para funcionar”(ready-to-go) mejorando las respuestas celulares frente a los cambios ambientales rápidos, como lo es una infección viral. Akinori Takaoka y Hideyuki Yanai, utilizando la analogía del motor de un automóvil al que se le calienta para una mantener una aceleración de arranque y empuje, denominaron esta maquinaria el sistema de interferón como una de “calentamiento de motor”.

De acuerdo con los autores, el “calentamiento de los motores” celulares por una señal débil está implicada en la obtención de respuestas celulares robustas contra las infecciones virales. En este sentido, este sistema de “aceleración” podría considerarse como un mecanismo regulador único para amplificar la capacidad de respuesta celular en la defensa del huésped.

Sin embargo, aunque el ser humano posee los elementos fisiológicos para enfrentar una infección viral, el organismo sucumbe ante muchas infecciones virales. Las investigaciones científicas se han expandido intentando dar respuesta a esta interrogante. Los resultados son excepcionales, lo que permite comprender mejor la dinámica entre la infección viral y la respuesta inmunitaria.

 

[1] Abbas AK., Lichtman AH., Pober JS., 1999. Inmunología Celular y Molecular, Ed. McGraw-Hill/Interamericana de España, Madrid, ISBN: 84 -486 -0221-8 pág. 291

[2] Kalvakolanu DV, Borden EC. An overview of the interferon system: signal transduction and mechanism of action. Cancer Invest 1996; 14:25-53.

[3] Billiau A. Anti-inflammatory properties of type I interferons. Antiviral Res 2006; 71:108-116.

[4] Ibid. Davidson S. 2015

[5] Villader-Palacin A. Las citocinas en las enfermedades autoinmunes. Madrid, España: IDEPSA; 1998. (Tomada de, Ramos-Belloa D., Ramos-Niembrob F., Interferón: 50 años después (1957-2007), Gac Méd Méx Vol. 144 No. 1, 2008)

[6] Gibbert K, et al., 2013, IFN-alpha subtypes: distinct biological activities in anti-viral therapy. Br J Pharmacol. 168:1048–1058. [PubMed: 23072338]

[7] Pestka S, et al. 2004, Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors. Immunol Rev. 202:8–32. [PubMed: 15546383]

[8] (Tomado de Hoffmann HH., Schneider WM., and Rice CM., 2015, Interferons and viruses: an evolutionary arms race of molecular interactions, Trends Immunol. March; 36(3): 124–138. doi:10.1016/j.it.2015.01.004.)

[9] A. Park, A. Iwasaki, I. Type, I. Type, Interferons – induction, signaling, evasion, and application to combat COVID-19, Cell Host Microbe 27 (2020) 870–878, https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.008.

[10] K.G. Lokugamage, A. Hage, C. Schindewolf, R. Rajsbaum, V.D. Menachery, SARSCoV-2 is Sensitive to Type I Interferon Pretreatment, Cold Spring Harbor Laboratory, 2020, https://doi.org/10.1101/2020.03.07.982264.

[11] C. Scagnolari, E. Vicenzi, F. Bellomi, M.G. Stillitano, D. Pinna, G. Poli, M. Clementi, F. Dianzani, G. Antonelli, Increased sensitivity of SARS-coronavirus to a combination of human type I and type II interferons, Antivir. Ther. (Lond.) 9 (2004) 1003–1011.

[12] Isaacs A, Burke DC. Viral interference and interferon. Br Med Bull 1959; 15:185-188.

[13] Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1957; 147:258-267

[14] Ramos-Belloa D., y Ramos-Niembrob, 2008, Interferón: 50 años después (1957-2007), Gac Méd Méx Vol. 144 No. 1, 2008

[15] Ibid. Inmunología Celular y Molecular, pág. 327

[16] G.E. Kaiko, J.C. Horvat, K.W. Beagley, P.M. Hansbro, Immunological decisionmaking: how does the immune system decide to mount a helper T-cell response? Immunology 123 (2008) 326–338.

[17] S. Xia, Y. Tao, L. Cui, Y. Yu, S.M.H.C. Xu, Class I Molecules exacerbate viral infection by disrupting type I. interferon signaling, J. Immunol. Res. 2019 (2019) 5370706

[18] L. Müller, P. Aigner, D. Stoiber, Type I Interferons and Natural Killer Cell Regulation in Cancer, Front. Immunol. 8 (2017) 304

[19] Davidson S., Maini MK., Wack A., Disease-promoting effects of type I interferons in viral, bacterial, and coinfections, J. Interferon Cytokine Res.: Off. J. Int. Soc. Interferon Cytokine Res. 35 (2015) 252–264.

[20] Biron, C. A., K. B. Nguyen, G. C. Pien, L. P. Cousens, and T. P. Salazar-Mather. 1999. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines. Annu. Rev. Immunol. 17:189–220.

[21] Bach, E. A., M. Aguet, and R. D. Schreiber. 1997. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu. Rev. Immunol 15:563–591.

[22] Bach, E. A., M. Aguet, and R. D. Schreiber. 1997. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu. Rev. Immunol 15:563–591.

[23] Biron, C. A. 1998. Role of early cytokines, including α and β interferons (IFN-α\β), in innate and adaptive immune responses to viral infections. Semin. Immunol. 5:383–390

[24] Hoffmann HH., Schneider WM., and Rice CM., 2015, Interferons and viruses: an evolutionary arms race of molecular interactions, Trends Immunol. March; 36(3): 124–138. doi:10.1016/j.it.2015.01.004

[25]  Kumar H, Kawai T, Akira S (February 2011). “Pathogen recognition by the innate immune system”. International Reviews of Immunology. 30 (1): 16–34. doi:10.3109/08830185.2010.529976. PMID 21235323.

[26] Schroder K, Tschopp J (March 2010). “The inflammasomes”. Cell. 140 (6): 821–32.

doi: 10.1016/j.cell.2010.01.040. PMID 20303873. S2CID 16916572.

[27] Matzinger P (April de 2002). «The danger model: a renewed sense of self». Science 296 (5566): 301-5. PMID 11951032. doi:10.1126/science.1071059

[28]Barber GN. Cytoplasmic DNA innate immune pathways. Immunol Rev. 2011; 243:99–108. [PubMed: 21884170]

[29] Wu J, Chen ZJ. Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids. Annu Rev Immunol. 2014; 32:461–488. [PubMed: 24655297]

[30] (Tomado de Hoffmann HH., Schneider WM., and Rice CM., 2015, Interferons and viruses: an evolutionary arms race of molecular interactions, Trends Immunol. March; 36(3): 124–138. doi:10.1016/j.it.2015.01.004.)

[31] Takeda K, Kaisho T, Akira S (2003). “Toll-like receptors”. Annual Review of Immunology. 21: 335–76. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126. PMID 12524386.

[32] Iwasaki, A. (2012). A virological view of innate immune recognition. Annu. Rev.

Microbiol. 66, 177–196.

[33] Koyama, S., Ishii, K. J., Coban, C., and Akira, S. (2008) Innate immune response to viral infection. Cytokine 43, 336–341.

[34] Pichlmair, A. and Reis e Sousa, C. (2007) Innate recognition of viruses. Immunity 27, 370–383.

[35] Park A., Iwasaki1 A., 2020, Type I and Type III Interferons –Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19, Cell Host & Microbe 27, June 10, 2020, Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.008

[36] Medzhitov R, Janeway CA, Jr. 1997. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition. Cell 91:295-298

[37] Meylan E, Tschopp J. 2006. Toll-like receptors and RNA helicases: two parallel ways to

trigger antiviral responses. Mol Cell 22:561-569

[38] Akira S. 2006. TLR signaling. Curr Top Microbiol Immunol 311:1-16.

[39] Cantell K, et al., 1981, Production of interferon in human leukocytes from normal donors with the use of Sendai virus. Methods Enzymol. 78:29–38. [PubMed: 6173603]

[40] Iwasaki A., 2012, A virological view of innate immune recognition. Annu Rev Microbiol. 66:177–196. [PubMed: 22994491]

[41] Perry AK., et al. 2005, The host type I interferon response to viral and bacterial infections. Cell Res.15:407–422. [PubMed: 15987599]

[42] Andreakos E., Zanoni I., Galani IE., et, al., 2019, Lambda interferons come to light: dual function cytokines mediating antiviral immunity and damage control, Current Opinion in Immunology, 56:67–75 https://doi.org/10.1016/j.coi.2018.10.007

[43] Blazek K., Eames HL,Weiss M., et al., 2015, IFN-λ resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1β production, J. Exp. Med.Vol. 212 No. 6 845–853, www.jem.org/cgi/doi/10.1084/jem.20140995

[44] Hemann EA., Green R, Turnbull JB., 2019, Interferon-λ modulates dendritic cells to facilitate T cell immunity during infection with influenza A virus. Nat. Immunol. 20, 1035, PMID: 31235953, PMCID: PMC6642690, DOI: 10.1038/s41590-019-0408-z

[45] Kotenko SV., Gallagher G., Baurin VV., et la., 2003, IFN-λs mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex, Nature Immunology volume 4 no 1, doi:10.1038/ni875

[46] Porta C., Hadj-Slimane R., Nejmeddine M, 2005, Interferons α and γ induce p53-dependent and p53-independent apoptosis, respectively, Oncogene 24, 605–615, doi: 10.1038/sj.onc.1208204

[47] A. Takaoka et al., 2003, Integration of interferon-α/β signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence, Nature Vol. 424, 516 (2003).

[48]Teijaro1 JR., Ng C., Lee AM., Sullivan BM., Sheehan KCF., Welch M., Schreiber RD.,de la TorreJC., Oldstone MBA., 2013, Persistent LCMV infection is controlled by blockade of type I interferon signaling, Science 340, 207–211 doi:10.1126/science.1235214.

[49] Wilson EB., Yamada DH., Elsaesser H., Herskovitz J., Deng J., ChengG., Aronow BJ., Karp CL., Brooks DG., 2013, Blockade of chronic type I interferon signaling to control persistent LCMV infection, Science 340, 202–207  doi:10.1126/science.1235208

[50] Parker BS., Rautela J., Hertzog PJ., 2016, Antitumour actions of interferons: implications for cancer therapy, Nat. Rev. Cancer 16, 131–144 doi: 10.1038/nrc.2016.14.

[51]Takaoka A. y Yanai, H., 2006, (2006) Interferon signaling network in innate defense, Cellular Microbiology, 907–922 doi:10.1111/j.1462-5822.2006. 00716.x

[52] Bocci, V. (1985) The physiological interferon response. Immunol Today 6: 7–9.

[53] Tovey, M.G., Streuli, M., Gresser, I., Gugenheim, J., Blanchard,

B., Guymarho, J., et al. (1987) Interferon messenger RNA is produced constitutively in the organs of normal individuals. Proc Natl Acad Sci USA 84: 5038–5042.

[54] De Maeyer, E., and De Maeyer-Guignard, J. (1988) Interferons and Other Regulatory Cytokines. New York: John Wiley and Sons.

[55] Gresser, I. (1990) Biologic effects of interferons. J Invest Dermatol 95: 66S–71S.

[56] Takaoka, A., Mitani, Y., Suemori, H., Sato, M., Yokochi, T., Noguchi, S., et al. (2000) Cross talk between interferon-γ and – α/β signaling components in caveolar membrane domains. Science 288: 2357–2360.

[57] Mitani, Y., Takaoka, A., Kim, S.H., Kato, Y., Yokochi, T., Tanaka, N., and Taniguchi, T. (2001) Cross talk of the interferon-α/β signalling complex with gp130 for effective interleukin-6 signalling. Genes Cells 6: 631–640.

[58] Taniguchi, T., and Takaoka, A. (2001) A weak signal for strong responses: interferon-α/β revisited. Nat Rev Mol Cell Biol 2: 378–386.

[59]Takaoka, A., and Taniguchi, T. (2003) New aspects of IFN-α/β signaling in immunity, oncogenesis, and bone metabolism. Cancer Sci 94: 405–411.

Temas

Más noticias

PSI, el partido de una sola familia: Nadia Navarro sustituirá a su padre en la dirigencia

Pacto Social de Integración (PSI) no conoció otro dirigente más que Carlos Navarro Corro desde su fundación como partido local en 2012. Tras su...

Armenta no vulneró los derechos de la niñez en su campaña, concluye TEPJF

El Tribunal Electoral del Poder Judicial de la Federación (TEPJF) determinó que el gobernador electo de Puebla, Alejandro Armenta Mier, no violó los derechos...

Últimas

Últimas

Relacionadas

Más noticias

PSI, el partido de una sola familia: Nadia Navarro sustituirá a su padre en la dirigencia

Pacto Social de Integración (PSI) no conoció otro dirigente más que Carlos Navarro Corro desde su fundación como partido local en 2012. Tras su...

Armenta no vulneró los derechos de la niñez en su campaña, concluye TEPJF

El Tribunal Electoral del Poder Judicial de la Federación (TEPJF) determinó que el gobernador electo de Puebla, Alejandro Armenta Mier, no violó los derechos...
00:00:49

Exonera TEPJF al gobernador Céspedes de actos anticipados de campaña a favor de Morena

El Tribunal Electoral del Poder Judicial de la Federación (TEPJF) exoneró al gobernador de Puebla, Sergio Salomón Céspedes Peregrina, de una queja por supuestos...