Domingo, abril 18, 2021

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Vacunación, envejecimiento y AstraZeneca

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Comenzar la vacunación masiva con el segmento envejeciente de la población y utilizar la vacuna AstraZeneca para este fin, es algo preocupante. La urgencia de una vacuna que nos libre de la enfermedad COVID-19 está impidiendo desarrollar un plan de erradicación y eliminación del virus SARS-Co-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2).

El fundamento de la estrategia de la vacunación consiste en estimular la rama adaptativa del sistema inmunitario, la cual puede matar las células infectadas por virus y generar una memoria inmunitaria protectora[1]. Si el sistema inmunitario adaptativo no es capaz de matar el virus y de desarrollar una memoria protectora, entonces, el liquido que estamos inoculando no va a servir para nada.

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El Programa Nacional de Vacunación[2], tal y como está diseñado, pierde la oportunidad de obtener los beneficios de la inmunización colectiva, así como los efectos que ésta acarrea https://www.lajornadadeoriente.com.mx/puebla/inmunidad-de-rebano-2/. La estrategia plasmada en el Programa contempla comenzar la vacunación en la población de edad mayor de 60 años en las zonas rurales y marginales del país. Este Programa, en la práctica, no toma en consideración el desarrollo geográfico de la epidemia del COVID-19.

La población de México, 126 millones de habitantes y delimitada en un área geográfica de 247,412 kilómetros presenta características propias de alta y baja concentración demográfica. La gravedad de la epidemia en México se concentra en las grandes ciudades y entidades federativas con alta densidad poblacional como, por ejemplo, la Ciudad de México (CDMX) y el Estado de México. Un programa de vacunación masiva en México tiene que tomar estos elementos en su construcción para poder tener un impacto epidemiológico.

El Programa Nacional de Vacunación, además de dispersarse geográficamente, se enlaza con las personas adultas mayores. Al tomar este segmento poblacional de forma dispersa no le permite obtener el efecto indirecto que se alcanza al vacunar masiva y colectivamente en una zona delimitada. El efecto benéfico que podría acarrear la vacunación de personas mayores de 60, si éstas son vacunadas dentro de un área densamente poblado, se pierde al inocularlas aisladamente.

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Aunque las vacunas contra ciertas infecciones se recomiendan en los adultos mayores, su eficacia se reduce en esta población en comparación con adultos jóvenes[3]. La respuesta inmunitaria se reduce con la edad. Esta disminución se traduce en una mayor susceptibilidad a la infección y una reducción en la respuesta a la vacunación en los adultos mayores.

Los cambios relacionados con la edad en el sistema inmunológico se le conoce como inmunosenescencia. La mengua en la función inmunológica afecta tanto al sistema inmunológico innato como al adaptativo[4].

Durante el envejecimiento, el sistema inmunológico sufre dos cambios fundamentales. Uno es la disminución gradual de la función inmunológica, inmunosenescencia, el cual dificulta el reconocimiento de patógenos, la eliminación de éstos y la señalización de alerta. El otro cambio que se presenta durante el envejecimiento es un aumento crónico de la inflamación sistémica llamada inflamación de envejeciente (inflammaging), que surge de un sistema de alerta hiperactivo, pero ineficaz[5].

Como respuesta a la epidemia, en el mes de febrero de 2021, el gobierno mexicano distribuyó 870 mil dosis de la vacuna producidas por la compañía Aztra-Zeneca. Esta vacuna se desarrolló en la Universidad de Oxford con la inversión de la empresa farmacéutica británico-sueca AstraZeneca e incluyó científicos del Instituto Jenner.

En su fase preclínica, los investigadores denominaron al compuesto AZD1222. Al momento de iniciar las investigaciones clínicas la vacuna recibió el nombre de ChAdOx1-nCoV-19. Este nombre refiere al adenovirus de chimpancé genéticamente modificado utilizado para producir la vacuna. Es por eso por lo que, el término vacuna AstraZeneca contra el COVD-19, AZD1222 y el producto ChAdOx1-nCoV-19, para fines prácticos, refieren a la misma vacuna[6].

Esta vacuna utiliza los virus de la gripe de chimpancés como vector de inoculación, los cuales no son patógenos para los humanos. El adenovirus de la gripe de chimpancé se modifica genéticamente de tal manera que su genoma contiene el gen para la producción de la proteína de superficie optimizada del coronavirus, la proteína espiga (spike) del SARS-CoV-2[7].

La ficha técnica de la vacuna AstraZeneca[8] indica que, “es una vacuna monovalente compuesta por un vector único de adenovirus de chimpancé, recombinante y no replicativo (ChAdOx1) que codifica para la glicoproteína S del SARS-CoV-2. El inmunógeno SARS-CoV-2 S de la vacuna se expresa en la conformación trimérica prefusión; la secuencia codificante no ha sido modificada para estabilizar la proteína-S expresada en la conformación prefusión. Tras su administración, la glicoproteína S del SARS-CoV-2 se expresa localmente estimulando anticuerpos neutralizantes y respuestas de inmunidad celular, lo que puede contribuir a la protección contra la COVID-19[9].”

En su análisis intermedio sobre seguridad y eficacia, AstraZeneca indicó una eficacia significativa del 70,4% después de dos dosis y una protección del 64,1%. después de al menos una dosis estándar, contra la enfermedad sintomática, sin problemas de seguridad[10]. Las investigaciones clínicas se llevaron a cabo en personas menores de 55 años.

En una segunda publicación la compañía AstraZeneca indicó que, un intervalo de dosis de 3 meses podría tener ventajas sobre un programa con un intervalo de dosis corto para el lanzamiento de una vacuna pandémica a fin de proteger al mayor número de personas de la población lo antes posible cuando los suministros son escasos, y al mismo tiempo mejorar la protección después de recibir una segunda dosis[11]. Los resultaos obtenidos durante las investigaciones clínicas sobre la eficacia y seguridad de la vacuna provienen de individuos menores de 55 años.

Los adultos mayores de 50 años confrontan la epidemia en un estado de inmunosenescencia, la cual no debe confundirse con la senescencia celular. Este fenómeno celular, está relacionado con células viejas o disfuncionales que detienen su ciclo celular y pueden quedar bloqueadas epigenéticamente en un estado proinflamatorio en el que secretan citocinas y quimiocinas[12].

Mueller AL.,[13] et al, señalan que, la capacidad de controlar la carga viral es uno de los mejores pronósticos de si un paciente tendrá síntomas de COVID-19 leves o graves[14]. Para que el sistema inmunológico suprima y luego elimine eficazmente el SARS-CoV-2, debe realizar cuatro tareas principales: (1) reconocer, (2) alertar, (3) destruir y (4) despejar. Se sabe que cada uno de estos mecanismos son disfuncionales y cada vez más heterogéneo en las personas adultas mayores[15][16].

Grubeck-Loebenstein B., et al[17], indican algunos de los cambios que se presentan en el sistema inmunitario innato con los años. Ellos señalan que, aunque el número y la capacidad fagocítica de los neutrófilos se conservan en los ancianos, otras funciones como la producción de superóxido, la quimiotaxis, la transducción de señales y la apoptosis se reducen. Además, el número de precursores de macrófagos y macrófagos de la médula ósea se reducen. La disfuncionalidad de los macrófagos relacionadas con la edad se presenta en la fagocitosis, en la quimiotaxis, en la producción de superóxido, en la transducción de señales, expresión y función de receptores tipo Toll, en la producción de citocinas e inducción de antígenos principales de histocompatibilidad de clase II en respuesta al interferón (IFN)-γ[18].

Resumen de los cambios relacionados con la edad en el sistema inmunitario innato[19]

  1. Citoquinas proinflamatorias

    Producción que conduce a un estado inflamatorio subclínico

  1. Neutrófilos

   Sin alterar

   -número

   -fagocitosis

   Disminuido

   -transducción

  1. Macrófagos

  Sin alterar

  -número

  Disminuido

  -fagocitosis

  -producción de superóxido

  -quimiotaxis

  – apoptosis

  -transducción de señales

 -producción de citocinas

  1. Células asesinas naturales

  Disminuido

  -transducción de señales

  -respuesta a las citocinas

  -producción de citocinas

  -actividad citotóxica (resultados contradictorios)

  1. Células dendríticas (CD)

  Sin alterar

  -número de países en desarrollo plasmocitoides

  Disminuido

  -números de CD totales y mieloides en sangre periférica

  -CD tímicos

  -número y migración de células de Langerhans

  -Producción de Interleucina (L-12) por DC de sangre periférica

La inmunosenescencia del sistema inmunológico adaptativo también es un factor que influye en el desarrollo de la progresión de la enfermedad hasta un estadio grave. Las células que conforman esta rama del sistema inmunitario son: Células T, porque se originan en el timo, y las Células B (bolsa de Fabricio), que provienen de la médula ósea. Situado justo encima del corazón, el timo- es un órgano linfoide primario donde se desarrolla y maduran las células T provenientes de la médula ósea- es uno de los primeros tejidos en experimentar envejecimiento[20].

Los cambios relacionados con la edad en el sistema inmunitario adaptativo pueden observarse claramente en el timo. Los volúmenes de la corteza tímica y la médula muestran involución continua desde el primer año de vida hasta la muerte[21]. A los 50 años solo queda una pequeña cantidad de tejido. En consecuencia, la producción de células T inmaduras se reduce ocasionando que el conjunto de células T se vea, después, comprometido especialmente en las células T de memoria y en las células T efectoras[22].

Weinberger B, et al, identifican las reducciones en el número de las células T, la reducción del repertorio funcional de células T inmaduras a otros cambios morfológicos en este grupo de células como un componente fundamental en la respuesta deficiente a la vacunación primaria en los adultos mayores.

Las células B presentan una reducción linfopoyética (formación de linfocitos), lo que resulta en una disminución en el número de células B inmaduras, mientras que las células B efectoras se acumulan en la vejez[23]. En consecuencia, hay una reducción de la diversidad de respuestas de anticuerpos[24].

Resumen de los cambios relacionados con la edad en el sistema inmunitario adaptativo[25].

  1. Células T

  Involución tímica

  Disminuido

  -linfocitos T CD45RA + CD28 + CD8 + inmaduras

  -Repertorio de Receptores de Células T (TCR)

  -capacidad para replicarse

  -capacidad para responder a antígenos nuevos,

  -células T CD4 + de memoria efectora

  Aumentado

  -memoria (CD45RA − CD28 +) células T CD8 +

  -células T efectoras (CD45RA + CD28−)

  -células T efectoras diferenciadas en etapa terminal

  -Células T CD8 + productoras de Interleicina-4

  -células T CD4 + de memoria central

  1. Células B

  Disminuido

  -células B ingenuas

  -diversidad de respuestas de anticuerpos

  -repertorio de Receptores de Células T (TCR) de conmutación de clases y recombinación      somática

  Aumentado

  -células B efectoras

El declive del sistema inmunológico adaptativo relacionado con la edad es una de las razones por la que las concentraciones de anticuerpos disminuyen a lo largo del tiempo después de la vacunación en la población envejeciente. Por ejemplo, las concentraciones de anticuerpos se ven disminuidas en vacunas como: vacuna antitetánica[26], vacuna contra la influenza[27]; vacuna contra herpes zoster y la vacuna contra pneumococcal pneuminia[28].

Los científicos han sabido durante décadas que el envejecimiento de los sistemas inmunitarios puede dejar al cuerpo propenso a las infecciones y debilitar su respuesta a las vacunas. Actualmente, se desconoce la duración de la protección que ofrece cualquiera de las vacunas que se están utilizando contra el virus SARS-Co-2. En el caso de AstraZeneca, la protección comienza aproximadamente a las 3 semanas tras la primera dosis de la vacuna. Pero, se sabe que, los individuos pueden no estar completamente protegidos hasta 15 días después de la administración de la segunda dosis.

Es absurdo utilizar una vacuna en adultos mayores cuando la empresa farmacéutica que la produce señala que no puede estimar la eficacia de la vacuna en individuos mayores de 55 años. Es otro absurdo dispersar los pocos recursos con los que se cuenta en poblaciones aisladas dentro del país. El beneficio de la vacunación masiva protege a los adultos mayor cuando su entorno es inmune al virus. Al vacunar a todos los que rodean a un adulto mayor éste se protege indirectamente debido al efecto rebaño. Esto no funciona al revés, la inmunidad individual no beneficia al rebaño.

[1] Hope JL., and Bradley LM., 2021, Lessons in antiviral immunity, Science, vol. 371 Issue 6528

[2] publicado el pasado 11 de enero, www.coronavirus.gob.mx

[3] Weinberger B, Herndler-Brandstetter D, Schwanninger A, Weiskopf D, Grubeck-Loebenstein B. Biology of immune responses to vaccines in the elderly. Clin Infect Dis 2008; 46: 1078-84.

[4] Grubeck-Loebenstein B., Della Bella S., Iorio AM., Miche JP., Pawelec G., and Solana R., 2009, Immunosenescence and vaccine failure in the elderly, Aging Clin Exp Res, Vol. 21, No. 3

[5] Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. 2000; 908:244–54.

https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x PMID:10911963

[6]https://web.archive.org/web/20201005201654/https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001228-32/GB

[7] https://www.ovg.ox.ac.uk/news/covid-19-vaccine-development

[8] https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1211529001/FT_1211529001.html

[9] Una dosis (0,5 ml) contiene: Adenovirus de chimpancé que codifica para la glicoproteína de la espícula de SARS-CoV-2 (ChAdOx1-S), no menos de 2,5 × 108 unidades infecciosas (U inf.). Producido en líneas celulares procedentes de células embrionarias de riñón humano (HEK) 293 modificadas genéticamente y por tecnología de ADN recombinante.

[10] Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK, www.thelancet.com Vol 397 January 9, 2021, https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2932661-1.

[11] Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials, https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2821%2900432-3, This preprint research paper has not been peer reviewed. Electronic copy available at: https://ssrn.com/abstract=3777268

[12] Solama, R., Sadaie, M., Hoare, M., and Narita, M. (2014). Cellular senescence and its effector programs. Genes & Development 28, 99- 114.

[13] Mueller AL., Maeve S. McNamara, David A. Sinclair DA., 2020, Why does COVID-19 disproportionately affect older people? AGING, Vol. 12, No. 10

[14] Liu Y, Yan LM, Wan L, Xiang TX, Le A, Liu JM, Peiris M, Poon LLM, Zhang W. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020. [Epub ahead of print].

https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2 PMID:32199493

[15] Fulop T, Larbi A, Dupuis G, Le Page A, Frost EH, Cohen AA, Witkowski JM, Franceschi C. Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: friends or foes? Front Immunol. 2018; 8:1960.

https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01960 PMID:29375577

[16]Franceschi C, Salvioli S, Garagnani P, de Eguileor M, Monti D, Capri M. Immunobiography and the heterogeneity of immune responses in the elderly: a focus on inflammaging and trained immunity. Front Immunol. 2017; 8:982 https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00982 PMID:28861086

[17] Ibid Grubeck-Loebenstein B., 2009

[18] Salana R, Pawelec G, Tarazona R. Aging and innate immunity. Immunity 2006; 24: 491-4.

[19] Ibid Grubeck-Loebenstein B., 2009

[20] Ibid. Mueller AL., 2020

[21] Steinmann GG, Klaus B, Müller-Hermelink HK. 1985, The ageing human thymic epithelium is independent A morphometric study. Scand J Immunol; 22: 563-75.

[22] Ibid. Weinberger B, 2008

[23] Allman D, Miller JP. 2005, B cell development and receptor diversity during aging. Curr Opin Immunol 17: 463 Johnson SA, Cambier JC. 2004, Ageing, autoimmunity and arthritis: senescence of the B cell compartment

[24] Johnson SA, Cambier JC. 2004, Ageing, autoimmunity and arthritis: senescence of the B cell compartment – implications for humoral immunity. Arthritis Res Ther 2004; 6: 131-9

[25] Ibid Grubeck-Loebenstein B., 2009

[26] Hainz U, Jenewein B, Asch E, Pfeiffer KP, Berger P, Grubeck-Loebenstein B. 2005, Insufficient protection for healthy elderly adults by tetanus and TBE vaccines. Vaccine; 23: 3232-5.

[27] Brydak LB, Machala M, Mysliwska J, Mysliwska A, Trzonkowski P., 2003, Immune response to influenza vaccination in an elderly population.

J Clin Immunol; 23: 214-22.

[28] Ibid, Weinberger B 2008

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