Un paso más en la cura del sida

Recientemente un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh, UAS., desentrañaron la compleja estructura proteica interna del VIH, virus que produce el sida. El equipo de trabajo logró descifrar con exactitud cómo todos los componentes de esta estructura forman una cubierta proteica que protegen al material genético del virus, a esta cubierta también se le llama cápside.

Desde el momento en que el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) fue identificado cómo el agente causal del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (sida), los científicos se dieron a la tarea de estudiar su estructura y su ciclo vital, como con cualquier otro agente patógeno. Hoy se cuenta con una batería de conocimiento sobre este organismo de manera impresionante. Tanto su genoma como su estructura han sido identificados con increíble precisión, sin embargo, se desconocía cómo las proteínas de la cápside se integraban unas a otras.

Una vez se conoció la estructura del VIH y su ciclo de reproducción, aunque parcialmente, se utilizó la Zidovudina, medicamento que se estaba utilizando contra el cáncer sin resultados. Este medicamento es del grupo de  los inhibidores de transcriptasa inversa. La transcriptasa inversa es una enzima viral que el VIH requiere para su reproducción. La inhibición de esta enzima impide el desarrollo de ADN viral basado en su ARN. Existen tres clases de este tipo de inhibidores: Inhibidores análogos nucleósidos, Inhibidores de transcriptasa no nucleósidos, Inhibidores de transcriptasa análogos de nucleótido. El objetivo de estos medicamentos es el impedir que el material genético del virus se replique y se incorpore al ADN del linfocito humano.

Al estudiar la forma en cómo el VIH se ensamblaba una vez duplicado, los científicos encontraron que para que el virus tuviera sus dos proteínas de reconocimiento en su envoltura estas tenían que ser clivadas, o sea, fragmentadas de una proteína de mayor tamaño. Las proteínas gp 120 y la gp 41 de la envoltura del virus provienen de una que es identificada como la gp 160. Para poder llevar a cabo la fragmentación proteica el virus utiliza una proteasa. La proteasa es una enzima que parte la gp 160, por lo cual su inhibición resulta en la incapacidad del virus de formar una parte estructural de sus partes fundamentales, esto es, las dos proteínas de membrana que permiten la entrada del virus a las células a infectar.

Algo fundamental del ciclo reproductor del virus es capacidad para integrarse al genoma humano, la inhibición en este paso impide la renovación del virus, lo que se logra con los inhibidores de la integrasa. La integrasa es una proteína que originalmente se encuentra en el interior del VIH. Una vez se une el VIH con la célula a infectar, junto con el resto del material genético del virus esta enzima entra a la célula. La integrasa facilita que, después de que la transcripción inversa haya hecho su trabajo, el recién creado ADN viral se integre en el ADN de la célula humana. Con ello, se consigue alterar la programación de la célula para que fabrique nuevos VIH. Medicamentos que evitan la acción de la integrasa tienen la función de inhibir la actividad de la integrasa, evitando así la integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped, necesaria para la replicación viral.

Son potentes antirretrovirales y se ha demostrado cierta eficacia en regímenes sin análogos de nucleósidos, pero siempre en combinación (ej. Inhibidor de Proteasa + Inhibidor de integrasa). Los regímenes de tratamiento con inhibidores de integrasa producen una recuperación de los linfocitos CD4 más rápida que otros regímenes. Este hecho, si bien es positivo, no está claro si tiene algún beneficio clínico claro.

En un último grupo de medicamento se encuentran los inhibidores de entrada, también conocido como inhibidor de fusión. Este tipo de medicamento interfiere en la entrada del virión VIH a la célula humana. El objetivo de estos inhibidores es proteger a las células de la infección con el VIH, al prevenir que el virus se acople a una célula nueva y penetre por su membrana. Los investigadores esperan que estos medicamentos prevengan la infección de una célula por virus libre (en la sangre) o por contacto con una célula infectada.

El VIH tiene un ciclo vital que puede ser tan corto como 1.5 días, desde el ensamblado en una célula infectada hasta la infección de una nueva célula. El VIH utiliza la transcriptasa reversa para mediar su conversión de RNA a DNA y de esta forma incorporarse al genoma humano. Esta enzima no corrige errores proporcionando variabilidad de copias. Dado que la vida media del virus es corta y las copias de ADN son altamente variadas, por la alta cantidad de errores de transcripción, existe una alta tasa de mutación. Las mutaciones, por lo general, pueden habilitar al virus para resistir el tratamiento antirretroviral. La mejor defensa contra la resistencia es la supresión máxima del virus ya que reduciendo la cantidad de copias activas se reduce la tasa de mutación. Las combinaciones de antirretrovirales actúan incrementando el número de obstáculos para la mutación viral, manteniendo bajo el número de copias virales.

Los investigadores de la Universidad de Pittsburgh, cuyo trabajo fue publicado en la revista científica Nature, consideran que el conocer la estructura del cápside podría permitir el desarrollo de nuevos tipos de fármacos. El trabajo reveló que existen interacciones críticas entre las moléculas en zonas que necesariamente son para el ensamblado y la estabilidad del caparazón. Estas zonas son áreas potencialmente vulnerabilidades en la capa protectora del genoma viral y pueden ser explotadas para para diseñar nuevos medicamentos que resuelvan el problema de la resistencia al VIH.

La terapia actual para la infección VIH denominada en tri–terapia o Haart (highly active antiretroviral therapy) es la combinación de tres drogas antiretrovirales inhibidoras de dos enzimas virales. A pesar que este tratamiento ha influido significativamente en la sobrevida de las personas infectadas con el VIH, sus efectos secundarios son de consideración y su alto costo es un grave problema para la economía de cualquier país, especialmente para los países en vías de desarrollados, que desean financiar el tratamiento para sus ciudadanos infectados. En resumen: hoy se cuenta con seis tipos de medicamentos y por lo menos con 24 medicamentos diferentes disponibles.

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