La esclerosis tuberosa

La medicina genómica ha abierto un campo de conocimiento nunca antes visto. Tradicionalmente los médicos se dedicaban a enumerar los síntomas de un paciente y en caso de ser muy complejo y abarcaba muchos órganos lo más que se podía llegar era a identificar el padecimiento como un  síndrome. Hoy se ha podido ir a la raíz de muchos de los padecimientos, en especial los de origen genético, donde la causa de ellos era imposible saberlo debido a la carencia del conocimiento y de las técnicas de la medicina genómica.

Un ejemplo que nos ayudará a visualizar los adelantos en la medicina genómica es la Esclerosis Tuberosa, también conocida como Síndrome de Bourneville Pringle, Esclerosis Tuberosa y Facomatosis, Tuberoesclerosis o Epiloia: todos estos nombres corresponden más a la sintomatología que acompaña esta condición. Las lesiones cerebrales de la enfermedad fueron descritas por primera vez en el año 1862, por Recklinghausen. Bourneville, por eso el síndrome lleva su nombre. Esta enfermedad entra dentro de un grupo de enfermedades llamadas síndromes neurocutáneos y el nombre de esclerosis tuberosa se debe al crecimientos de lesiones en el cerebro, en forma de raíz, que se van calcificando con la edad y se vuelven duros (una raíz tuberosa es un tipo de órgano subterráneo de acumulación de nutrientes tal como los rizomas, cormos, bulbos y tubérculos).

En la actualidad sabemos que es una enfermedad hereditaria autosómica dominante. 70 por ciento de estas mutaciones son espontáneas y el restante pueden ser heredadas de los padres, por lo que se recomienda hacer estudios prenatales si se cuenta con antecedes. Los cromosomas afectados son el 9 y el cromosoma 16 indistintamente. En el cromosoma 9, la mutación está en el gen TSC1, el cual da lugar a la proteína llamada hamartina, y en el cromosoma 16 el gen que presenta la mutación es el TSC2, que produce la proteína tuberina.

La esclerosis tuberosa es causada por mutaciones en estos dos genes (TSC1 y TSC2). Si se afecta uno de los genes puede ocurrir la enfermedad. El gen TSC1 fue hallado en el 1997 y el gen TSC2 se descubrió en el año 1993. Los científicos opinan que estas proteínas (hamartina y tuberina) intervienen como supresores del crecimiento del tumor, regulan la diferenciación celular y los procesos de proliferación. En estos procesos las células nerviosas se dividen para dar lugar a las nuevas generaciones de células y se obtenido características individuales.

En una excelente revisión Petrus J. de Vries1 señala los últimos adelantos en el tratamiento de esta terrible condición genética, algo sorprendente ya que por lo general sólo se atienden los síntomas. De acuerdo al autor, hasta hace poco se pensaba que las manifestaciones neuropsiquiatrías del complejo esclerosis tuberosa (incapacidad notablemente intelectual y autismo) eran causadas por las anormalidades estructurales (tuberosas y nódulos) y/o por los desórdenes convulsivos presentes en el síndrome. Las implicaciones terapéuticas de esta presunción fueron que las anormalidades estructurales no se podían cambiar; por lo tanto, la mejor estrategia descansaría en un tratamiento agresivo contra las convulsiones, aún en el periodo pre–natal. En la actualidad se reconoce que en la esclerosis tuberosa están involucrada la vía metabólica de señalización mTOR, lo que afecta un número importante de procesos neurobiológicos que contribuyen en su totalidad a las características de la esclerosis tuberosa.

La proteína mTOR (mammalian target of rapamycin)2 participa en diferentes procesos metabólicos, incluyendo la autofagia. La proteína mTOR es uno de los sensores que detecta la disminución de nutrientes, así como de factores de crecimiento (fuentes de carbono, nitrógeno y ATP), lo que permite regular la autofagia3–4. La autofagia puede ser detenida por la rapamicina, el cual es un macrólido (compuesto sintetizado por la bacteria Streptomyces hygroscopicus)5, que inhibe fuertemente la actividad de mTOR6. La rapamicina, también conocida como Sirolimus, es un medicamento inmunosupresor usado para evitar el rechazo de órganos trasplantados; se usa especialmente en el trasplante de riñón. El sirolimus es un macrólido que fue descubierto en 1965 por un grupo de investigadores canadienses como un producto de la bacteria Streptomyces hygroscopicus en una muestra de suelo de la isla de Pascua, también conocida como “Rapa Nui”7.

La comprensión de la fisiopatología molecular de la esclerosis tuberosa ha permitido utilizar rapamicina como inhibidor de la proteína mTOR. Dado el gran número de lesiones en el sistema nervioso central en personas con esclerosis tuberosa varios grupos de investigadores han examinado el uso de rapamicina como inhibidor de la mTOR. El grupo de Franz8 encontró que después de una serie de tratamiento las lesiones craneales habían retrocedido, pero una vez suspendido el tratamiento, en una persona aparecieron nuevamente. En resumen, el tratamiento fue muy bien tolerado por las personas tratadas y surge como una alternativa para el tratamiento quirúrgico.

Después de algunos estudios clínicos se relacionó en forma conclusiva los inhibidores de mTOR, como la rapamicina, a la remisión de tumores en la esclerosis tuberosa, específicamente, los astrocitomas subependimarios de células gigantes en niños y angiolipomas en adultos. Actualmente, muchos médicos en los EU prescriben el sirolimus a personas con esclerosis tuberosa sin estar aprobado por la FDA9.

Algo muy importante en el tratamiento para la esclerosis tuberosa es que parece ser que la sobre expresión de la proteína mTOR afecta la excitabilidad del circuito neuronal promoviendo las convulsiones Por consiguiente, la aberración de la proteína mTOR podría estar estimulando las anormalidades estructurales, a las deficiencias en neurotransmisión sináptica y a la expresión de los canales de iones. Esto se traduce en que el mismo tratamiento podría evitar las convulsiones, una de las manifestaciones más graves de este complejo escleroso tuberosa. 

1de Vries P.J., (2010), Targeted Treatments for Cognitive and Neurodevelopmental Disorders in Tuberous Sclerosis Complex, Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Vol. 7, 275–282.

2Wu YT, Tan HL, Huang Q, Ong CN, Shen HM. (2009) Activation of the PI3KAktmTOR signaling pathway promotes necrotic cell death via suppression of autophagy. Autophagy. 5(6):82434.

3Gunn RM, Hailes HC. (2008) Insights into the PI3–K–PKB–mTOR signalling pathway from small

molecules. J Chem Biol. 1(1–4):4962.

4Ballou LM, Lin RZ. (2008) Rapamycin and mTOR kinase inhibitors. J Chem Biol. 1(1–4):2736.

5Ballou LM, Lin RZ. (2008) Rapamycin and mTOR kinase inhibitors. J Chem Biol. 1(1–4):2736.

6Chiu MI, H. Katz and V. Berlin , (1994) RAPT1, a mammalian homolog of yeast Tor, interacts with the FKBP 12/rapamycin complex. Proc Natl Acad Sci . 91 pp. 12574–12578.

7Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. (2006), The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med; 355: 1345–1356.

8Franz DN, Leonard J, Tudor C, et al. (2006) Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol; 59:490–498.

9http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01780441.

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