Mundialmente existen cientos de investigadores que intentan explicar y desarrollar terapias verdaderamente efectivas para postergar y tratar el envejecimiento humano. Uno de los problemas a los que se enfrentan es que aún no existe una teoría que dé una respuesta adecuada y explique cómo se desencadenan los cambios funcionales, macroscópicos y microscópicos que culminan en lo que conocemos como vejez o senescencia. Una de las ideas más aceptadas actualmente es que existe un programa definido genéticamente constituido por “gerontogenes” y genes represores que especifican la duración máxima de vida de cada individuo en las diferentes especies1. Algunos de estos genes ya han sido identificados. Sin embargo, su función precisa es aún motivo de intensa investigación (por ejemplo, Age1 y clk1)2. No obstante, se sabe que la mutación de alguno de estos genes o la expresión controlada de ellos en ciertas combinaciones pueden incrementar la duración máxima de la vida hasta cuatro veces.
Todo parece indicar que existe una estrecha relación entre los mecanismos genéticos que determinan la duración máxima de la vida de cada especie con los mecanismos celulares que actúan como medidores del tiempo en la vida de una célula. Por ejemplo: el acortamiento de los telómeros de los cromosomas, la hipermetilación del ácido desoxirribonucléico (ADN), la acumulación de proteínas reguladoras del ciclo celular (p53 y p21), los fallos en los mecanismos de lectura, replicación y reparación del ADN y el registro de divisiones celulares en cada linaje celular de los que conforman el cuerpo, pudieran ser utilizados como relojes biológicos por las células, indicándole internamente el tiempo de desarrollo transcurrido desde el momento de su formación como célula al iniciar su ciclo celular.
El envejecimiento está asociado con la degeneración progresiva de las células y la pérdida de la capacidad regenerativa. Para que las células se regeneren el proceso de división celular debe ser estable (homeostasis mitótica), lo que permite el reemplazo de las células dañadas, preservando así la integridad funcional y estructural de los tejidos y órganos. La pérdida de la capacidad de proliferación y regenerativa estaría determinada genéticamente por el acortamiento de los telómeros y de procesos de muerte celular.
Los telómeros (del griego telos, “final” y meros, “parte”) son los extremos de los cromosomas. Cada vez que la célula se divide los telómeros se acortan. Una vez que están bastante cortos, la célula recibe una señal que hace que se detenga la división celular. Los telómeros son regiones del ADN que no codifican, son regiones altamente repetitivas entre cuyas funciones se encuentran la de estabilizar la estructura de los cromosomas, participar en la división celular y determinar el tiempo de vida de las estirpes celulares.
Los telómeros fueron descubiertos por Herman Joseph Muller durante la década del 1930; junto a Barbara McClintock, recibió el Premio Nobel. Desde entonces, se ha avanzado mucho en el conocimiento de los telómeros, gracias a las técnicas de genética molecular.
Recientemente, las científicas Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y el científico Jack W. Szostak fueron reconocidos con el Premio Nobel de medicina (2009)3, por la descripción molecular de los telómeros, la demostración de su conservación evolutiva y el descubrimiento de la telomerasa, enzima central de la maquinaria celular para la síntesis del telómero, logrando un muy consistente modelo que explica el “problema de la terminación de la replicación” (en inglés, end–replication problem) y el mecanismo molecular de protección de los extremos de los cromosomas4. La identificación de la telomerasa, enzima que participa en la incorporación de segmentos de telómero al final del cromosoma, ha sido central para la comprensión de la bilogía del cáncer, las células troncales, el envejecimiento y la explicación de algunas enfermedades congénitas. En relación al cáncer, primero se observó que la mayoría de los tumores cancerígenos expresaban la enzima telomerasa, donde cultivo de células normales no lo hacían. La sobre expresión de la telomerasa en células humanas impide que los telómeros se acorten capacitando a células normales a dividirse indefinidamente. En el cáncer las células tumorales se inmortalizan. Lo encontrado hasta la fecha es que, la expresión de la telomerasa prové a las células con capacidad infinita para duplicarse. En el desarrollo de un tumor, los telómeros se acortan en un principio, garantizando la continuidad de la estirpe celular que posee las mutaciones genómicas del tumor. Sin embargo, una vez desarrollado el tumor, la telomerasa se expresa manteniendo la inmortalidad de estas células cancerosas.
Aunque el acortamiento de los telómeros no es la causa de la totalidad de lo que consideramos como envejecimiento, algunas células o tejidos, especialmente aquellas que se dividen rápidamente, probablemente se incapaciten debido al acortamiento de los telómeros.
La falta de actividad en los telómeros podría estar ayudando al debilitamiento del sistema inmunológico, del sistema óseo o de la piel, sistemas, los cuales contienen células que se dividen rápidamente y que a su vez son los que más se debilitan durante el envejecimiento.
En todas estas células el acortamiento de los telómeros llegan a un punto crítico, donde después de él, el cromosoma comienza a romperse. Esto ocurre en todos los sistemas corporales que contiene un proceso de rápido de recambio celular.
La evidencia experimental apoya fuertemente la idea de que la reducción de los telómeros mantiene una conexión con el envejecimiento. En los seres humanos se puede observar un acortamiento de los telómeros en los tejidos con el avance de la edad, por lo general, se le denomina como el “reloj mitótico”, el cual refleja el número de divisiones celulares que han ocurrido en la historia del tejido. Una reducción crítica de los telómeros en los tejidos humanos podría, por lo tanto, activar una respuesta de envejecimiento y la eliminación celular o en su defecto imposibilitar el funcionamiento tisular en personas envejecidas. Más que dañar todas las células en un tejido, la disfunción en los telómeros podría contribuir a la vejez interfiriendo con el funcionamiento de las células troncales5.
Haciendo eco del Instituto Karolinska, podemos señalar que desde las perspectivas de la investigación en ciencias básicas, los descubrimientos de Blackburn, Greider y Szostak han añadido una nueva dimensión para la comprensión de la célula, han arrojado luz sobre los mecanismos de enfermedades y han estimulado el desarrollo de potenciales nuevas terapias. Sus descubrimientos, no tan solo explican parte del proceso del envejecimiento celular, sino que además, han pavimentado el camino para la comprensión de la relación entre la división celular y la fisiología del organismo.
1 Curr. Biol. 1999; 9 : 6146
2 EMBO J.; 1999, 18: 17839
3 Toftgård, Rune. 2009. Maintenance of chromosomes by telomeres and the enzyme telomerase. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet The Nobel Prize in Physiology or Medicine
4 Blackburn, E. H. 1991. Structure and function of telomeres. Nature 350:56972.
5 N. Engl. J. Med 355; 12: 11951197
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