Los resultados preliminares del Proyecto del Genoma Humano, presentados al mundo en febrero de 2001, trajeron más interrogantes que respuestas. Nunca se esperó que el número de genes fuera tan bajo, entre 20.000–25.000 genes, comparado con la magnitud de bases nitrogenadas que contiene el ADN. Tampoco se esperaba encontrar un 99.99 por ciento de similitud del genoma entre una persona y otra. Aunque conocido el fenómeno de las variaciones en un sólo nucleótido, denominadas en inglés “Single Nucleotide Polimorphisms”(SNP), polimorfismos de un sólo nucleótido en español, no se tenía idea que pudiera haber hasta 10 millones de variaciones de “letras” entre genoma y genoma.
La secuenciación completa del genoma sólo ha sido el inicio para entender su biología. Todavía falta identificar todos los genes y la función de los productos expresados por esos genes, o sea, los ARN funcionales y las proteínas. En octubre del año 2002 comenzó un proyecto nuevo, similar al Proyecto del Genoma Humano, al cual se le denominó Proyecto Internacional HapMap. Los Estados Unidos, junto a Canadá, Reino Unido, Japón, China y Nigeria, formaron un consorcio internacional con el propósito de crear un catálogo de las variaciones en el genoma humano, los polimorfismos de un sólo nucleótido. La asignación inicial de fondos fue de 100 millones de dólares; al día de hoy, la inversión rebasa los mil millones de dólares. En la segunda fase del proyecto, el sector empresarial por medio del llamado “SNP Consortium” integrado por las farmacéuticas Pfizer, Bayer, Aventis, Bristol–Myers Squibb, Roche, GlaxoSmithKline y Novartis, y las compañías Motorola e IBM, aportaron parte del financiamiento para la continuación del proyecto. Los seis países iniciales incorporaron cerca de 200 investigadores para darle continuidad al proyecto.
Aunque el nombre del proyecto es HapMap, que proviene del concepto “mapa de haplotipos”, el hapmap es un catálogo de variaciones genéticas comunes que ocurren en el ser humano. El proyecto HapMap tiene como objetivo describir qué son estas variantes, dónde ocurren en el ADN, y cómo están distribuidas entre las personas de una comunidad y entre poblaciones en diferentes partes del mundo. El concepto mapa no recoge la verdadera intención del proyecto.
Recordemos que el ADN en nuestras células está constituido por cuatro bloques químicos llamados nucleótidos y que estos se diferencian entre sí por las bases que contienen: adenina (A), tiamina (T), citosina (C), guanina (G). Más de 6 mil millones de estas bases, se mantienen fuertemente unidas en los 23 pares de cromosomas (diploide), en el núcleo de las células humanas. La secuencia genética contiene la información que determina nuestras características físicas, codifica los genes que expresan nuestra respuesta a las agresiones patógenas, al metabolismo de las sustancias que ingerimos y en algunas ocasiones es la causa del desarrollo de enfermedades.
La secuencia genética de diferentes personas es sorprendentemente similar. Cuando los cromosomas de dos personas se comparan, las secuencias de ADN pueden ser idénticas en cientos de bases. Sin embargo, en aproximadamente una en mil 200 bases, en promedio, la secuencia presenta una variación. Una persona puede tener una A (adenina) en una localización determinada, mientras que otra puede tener una G (gunina) en la misma localización o carecer de una porción del ADN en esa localización. Cada una de estas distintas “redacciones” en las regiones del cromosoma se llama alelo (genes alternativos), y una colección de alelos en el cromosoma de una persona se conoce como genotipo.
Hemos señalado que las diferencias en una sola base se denominan polimorfismos de un sólo nucleótido (SNP). En inglés se pronuncia “snips” (SNPs). Lo señalo porque parte de la inaccesibilidad al conocimiento científico está en el lenguaje. Algunas veces parece que los científicos hablan para que nadie entienda. Al identificar estas diferencias se está identificando una gran fracción de la diversidad genética de la especie humana. Nuestra diversidad proviene de estas diferencias y de las distintas formas en que se expresan los genes.
Como he mencionado anteriormente, uno de los problemas que enfrentamos los que no somos especialistas en este tema es el lenguaje, por eso, tendremos que continuar con las definiciones. El genotipo es el conjunto de genes de un organismo y el fenotipo es el conjunto de rasgos y características de un organismo. El genotipo, junto con la influencia ambiental codifica el fenotipo, esto es, determinan las características de un individuo. Cuando se habla del genotipo de una enfermedad particular se refieren a las mutaciones que han sufrido determinados genes produciendo las alteraciones propias de dicha enfermedad. En otras palabras, los genes que producen la enfermedad.
El haplotipo es un genotipo en pequeño. Se define como la constitución genética de un cromosoma individual. Un haplotipo (del griego haploos, simple) es una combinación de diferentes genes (alelos) ligados a múltiples lugares dentro de un cromosoma que se transmiten juntos. En el caso del hapmap, el haplotipo es un conjunto de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs, de snips) en un solo cromosoma y que se encuentran estadísticamente asociados.
Una vez que se tiene la secuencia completa del genoma, trabajo que hizo el Proyecto del Genoma Humano, el proyecto HapMap está tratando de identificar todos los “snips”. De esta forma se intenta conocer el 100 por ciento del genoma. Recordemos que este 0.01 por ciento que faltaba son las variaciones individuales. Para que estas variaciones tengan algún valor deben tener una representación estadística. Y para que tengan un uso práctico deben decir algo. La información que acarrean estos “snips” son las mutaciones individuales que evolutivamente se van preservando en una población determinada. Por esta razón, para que tenga un uso “comercial e investigativo”, estas mutaciones deberán estar en más de un uno por ciento de la población, sino representa una mutación individual.
Muchos “snips” no tienen ningún efecto sobre las funciones celulares, pero se ha demostrado que otros pueden predisponer a padecer determinadas enfermedades o modificar la respuesta a determinados fármacos, bien porque producen cambios en las proteínas o porque participan en la regulación de la expresión genética. Un buen ejemplo de cómo los “snips” afectan a la predisposición de padecer determinadas enfermedades es el gen de la apolipoproteína E (ApoE) y la enfermedad de alzheimer. El gen de la ApoE contiene dos “snips” que dan lugar a tres alelos posibles (genes alternativos): E2, E3 y E4. Cada alelo difiere en un nucleótido de ADN y la proteína producida difiere en un aminoácido. La presencia de un alelo E4 aumenta significativamente el riesgo de padecer la enfermedad alzheimer ya que aparentemente el aminoácido producido por el alelo E4 altera la estructura y función de la proteína. Por el contrario, la presencia de un alelo E2 reduce significativamente el riesgo de padecer la enfermedad (Neuro 1 Supl 2005; 1 (3):4–13)
Con el propósito de desarrollar las bases para una medicina genómica, en el 2005, el Instituto Nacional de Medicina Genómica (Inmegen), se incorporó al Proyecto Internacional de HapMap. El titular de Inmegen, Gerardo Jiménez Sánchez, en cabezó el proyecto Diversidad Genómica de la Población Mexicana, lo que podríamos considerar como la variante mexicana del HapMap.
Si desea más información puede escribir al correo electrónico rhpmedicus@yahoo.com.mx
