Las investigaciones más recientes revelan que los genes que producen las células tumorales podrían estar también involucrados en el envejecimiento celular. Este mecanismo tiene un beneficio anti–cancerígeno al evitar que la célula que ha padecido las mutaciones genéticas continúe la ruta del cáncer.
En muchos tejidos se hallan pequeñas lesiones tumorales que rara vez llegan a convertirse en cáncer. En estas lesiones se pueden identificar varias mutaciones en los genes que producen tumores cancerígenos (oncogenes). Los tumores benignos son proliferaciones clónales, que al igual que el cáncer, guardan una o varias mutaciones en sus genes. Sin embargo, una vez estas lesiones alcanzan cierto tamaño dejan de crecer. Hasta este momento se desconoce el por qué de este comportamiento.
Por ejemplo, en los adultos normales, la piel de las partes del cuerpo más expuestas contiene unos 50 clones con p53 (gen involucrado en la muerte celular programada) mutantes por centímetro cuadrado (cada clon está compuesto por de 60 a 300 células aproximadamente). En la cara y en las manos debe haber miles de clones mutantes. Pero obviamente la probabilidad de que cualquiera de estos clones evolucionen hacia un cáncer maligno es muy baja. A medida que nos acercamos a los 50, la mayoría de nosotros va desarrollando pólipos en el colon que son la señal de los primeros pasos de células potencialmente cancerígenas en vías de proliferación.
De acuerdo al doctor Mel Greaves, (Cáncer el legado evolutivo, 2000), para generar un clon de cáncer dominante, una célula tiene que subvertir numerosas reglas y atravesar varios cuellos de botella, Para la mayoría de los tipos de cáncer, esto sólo es posible mediante la acumulación de un conjunto de mutaciones en genes que ejercen funciones distintas pero complementarias o engranadas. Además, dada la baja frecuencia estadística de los daños de ADN que pueden dar lugar a estas mutaciones y dado que la acumulación de mutaciones sólo es posible por adición secuencial, el proceso sólo puede actuar en células individuales o en clones y durante un largo periodo de tiempo. Esto hace que todo el proceso sea probabilístico y dominado por el azar.
Para que un clon se haga dominante debe haber mayor producción de estos en relación con los que son destruidos, y el truco para lograrlo consiste en reclutar mutaciones complementarias que permitan que continúe la proliferación evitando los controles del medio ambiente. El doctor Greaves señala que, en principio muchas de las mutaciones involucradas en el cáncer son de dos tipos: las que incitan de manera directa a la actividad reproductora de las células, a menudo de forma imparable (la metáfora del acelerador trabado), y las que tiene como resultado la pérdida de funciones restrictivas importantes (la metáfora del freno roto). Este último tipo puede consistir en defectos en los inhibidores de la multiplicación celular, fallos en la inducción de diferenciación celular, o pérdida de los accesos a las vías de senescencia (envejecimiento) o suicidio celular.
De acuerdo al doctor Mooi del Centro Medico de Vrije en Ámsterdam, recientemente se ha descubierto un mecanismo intrigante que contribuye a la cesación del crecimiento de tumores benignos o pre–malignos. Las investigaciones revelaron que bajo ciertas circunstancias, señales oncogénicas pueden demandar, paradójicamente, una respuesta potente de arresto en el crecimiento del tumor. Este arresto del crecimiento está asociado al cambio de características (fenotipo) de la célula que se identifica como senescencia o envejecimiento celular. Hasta este momento, todo hace suponer que este mecanismo de senescencia inducido por lo oncogenes es un mecanismo que contribuye en vivo a la protección del cáncer. N. Engl. J. Med. 355:10.
Es un hecho reconocido que los organismos multicelulares han desarrollado a lo menos dos mecanismos para impedir la proliferación de células con mutaciones y en riesgo de padecer transformaciones de los genes: la apoptosis o muerte celular programada y la senescencia celular. En la apoptosis la célula se “suicida” eliminando así el potencial cancerígeno de esta y en la senescencia se detiene irreversiblemente su crecimiento, constituyéndose en barreras efectivas contra el cáncer.
El proceso de senescencia o envejecimiento celular es un proceso reconocido que se ha identificado con el acortamiento de las estructuras localizadas al final de los cromosomas llamadas telómeros. Sin embargo, la senescencia inducida por los oncogenes involucra mucho más que la simple disfunción de estas regiones. La senescencia celular en el caso de tumores puede ser disparado por la acumulación de defectos en el ADN, por el gen INK4a, por el gen p53, entre otros. El principio que emerge de estos resultados, de acuerdo al doctor Mooi, es que la senescencia inducida por oncogenes involucra la activación de un conjunto de genes supresores de tumores muy bien identificados.
Aunque los beneficios clínicos de estos descubrimientos aún no se ven, ya se ha identificado un lado obscuro de la respuesta de senescencia celular. La evidencia disponible demuestra que el beneficio anti–cancerígeno puede ocurrir al precio de la acumulación gradual de células envejecidas longevas, los efectos negativos de estas se manifestarían en edad más avanzada. Paradójicamente, la respuesta senescente promueve la sobrevivencia al proveer protección contra el cáncer pero podría interferir con ésta a largo plazo al promover la acumulación de células envejecidas.
Estos resultados pueden confrontarse con la teoría del “Soma desechable” que intenta explicar la razón del envejecimiento. En esta teoría, los investigadores Thomas Kirkwood y Robin Holliday plantean que el envejecimiento se debe a limitaciones que han surgido en el mantenimiento del cuerpo (soma) y la reparación de éste, debido a que este proceso compite con la reproducción; el envejecimiento, por tanto, es el resultado de la acumulación de daños en las células y en los tejidos. Aunque se considera que longevidad está programada, en general, a través de los genes, que si bien no la controla, si la modula. No hay lugar a dudas de que tanto en el envejecimiento como en el proceso de enfermedad convergen un conjunto de interacciones complejas de origen intrínseco (genético), extrínseco (ambiental, causa y efecto) y estocástico (probabilidad de ocurrencia, daño aleatorio a moléculas vitales).
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